作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式A所示结构。本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为钾通道调节剂的用途。式A。式A。

【技术实现步骤摘要】
作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]Kv7钾通道是一类电压依赖性钾离子通道，具有低阈值激活、慢激活和非失活的特点。Kv7钾通道具有五个家族成员(Kv7.1
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Kv7.5)，所有的Kv7钾通道成员具有相似的拓扑学结构，即由四个亚基组成一个功能性通道，每个亚基包含六个跨膜片段(S1
‑
S6)。其中S4是电压感受区，在感受膜电位变化和控制构象改变等方面具有重要作用；SS
‑
S6是通道孔区的主要组成部分，是钾通道开放剂的主要组合和作用区域。KV7.1钾通道是一种非神经元通路，分布于外周组织，在心脏中表达，以介导心肌Iks，其突变可导致Long Q
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T综合征。Kv7.2
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Kv7.5钾通道是神经元M电流的基础，广泛分布于神经系统中，具有多种生理活性。Kv7.2和Kv7.3钾通道基因突变可导致多种不同的癫痫表型，如良性家族性新生儿惊厥(Benign familial neonatal convulsions，BFNC)，这些充分说明了M电流在调节神经元兴奋性中的作用。Kv7.4钾通道高度表达于耳蜗和脑干听觉核的外毛细胞，其突变可能导致遗传性耳聋。Kv7.5钾通道在骨骼肌和脑中高度表达，其突变可能导致视网膜病变。许多疾病如癫痫、焦虑、耳聋等，它们的共同特征是膜高度兴奋性，而Kv7钾通道作为M电流的分子基础，可通过感受膜电位的变化而开放，使抑制性钾电流上调，从而控制膜兴奋性，使得Kv7钾通道在以神经高度兴奋性为代表的疼痛和精神疾病中具有重要意义。
[0003]瑞替加滨（Retigabine）是治疗癫痫的药物，目前已经在英国、德国、丹麦获准上市。研究证实，瑞替加滨的作用与电压门控型钾离子通道（KCNQs）有关，其中作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流是其主要的作用机制。
[0004]瑞替加滨（RTG）是在2011年上市的首个用于辅助治疗成人部分发作性癫痫的Kv7钾通道开放剂。除具有抗癫痫作用外，RTG还可用于治疗焦虑症、神经痛、神经退行性疾病等。RTG在多种癫痫模型中均能有效地减少或阻止癫痫发作。RTG对最大电休克(MES)模型导致的强直性发作和PTZ诱发的阵挛性发作均表现出有效的抗癫痫作用。此外，RTG还可阻止N
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甲基
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D
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天冬氨酸（N
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methyl
‑
D
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aspartate, NMDA)、青霉素、印防己毒素、海人酸(Kainic acid , KA)等所致的癫痫发作。点燃模型适用于多种抗癫痫药物的筛选，RTG对该模型的效果要强于其它模型。由于RTG对所有的Kv7钾通道成员和其它通道的广泛作用，选择性较差，使得它具有潜在的不良作用。大量文献报道了RTG与中枢神经系统相关的不良事件发生率较高，可导致头晕、疲劳、失语、言语障碍、平衡障碍等其它不良反应包括肾结石、尿潴留等肾脏和泌尿系统疾病，心脏骤停、短暂的非持续性室性心动过速等心脏相关疾病，还可导致视网膜变色、皮肤、指甲等蓝/紫色色素沉着等。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供式A所示化合物及其制备方法和其作为钾通道调节剂的用
途。
[0006]本专利技术的第一方面，提供了式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，式A。
[0007]本专利技术的第二方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括步骤：1）与反应，得到；2）与反应，得到式A化合物。
[0008]在另一优选例中，步骤1）中，与的摩尔比为1：1
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1.2，较佳地1：1.1。
[0009]在另一优选例中，步骤2）中，与的摩尔比为0.8
‑
1.1，较佳地0.8
‑
1。
[0010]在另一优选例中，所述方法包括如下步骤：。
[0011]本专利技术的第三方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道的调节影响的疾病、病症或病况。
[0012]本专利技术的第四方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道KCNQ2的调节影响的疾病、病症或病况。
[0013]本专利技术的第五方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道KCNQ2/3的调节影响的疾病、病症或病况。
[0014]本专利技术的第六方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道KCNQ3的调节影响的疾病、病症或病况。
[0015]本专利技术的第七方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道KCNQ3/5的调节影响的疾病、病症或病况。
[0016]本专利技术的第八方面，提供了一种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防受到钾离子通道KCNQ4的调节影响的疾病、病症或病况。
[0017]在另一优选例中，所述疾病、病症或病况为中枢神经系统疾病。
[0018]在另一优选例中，所述中枢神经系统疾病选自下组：癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、焦虑障碍、脑卒中、阿尔茨海默症、神经变性疾病、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断、耳鸣。
[0019]本专利技术的第九方面，提供了一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的一种或多种本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0020]本专利技术的第十方面，提供了一种预防或治疗受到钾离子通道的调节影响的疾病、病症或病况的方法，包括步骤：将治疗有效量的本专利技术第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐或本专利技术第九方面所述的药物组合物施用于所需患者。
[0021]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0022]本专利技术人经过长期而深入的研究，通过结构优化，意外地制备了一个具有优异的钾通道开放活性、钾离子通道最大激动率、药代动力学（如脑血比性能等）、体内药效和安全性且结构新颖的式A所示化合物。在此基础上，专利技术人完成了本专利技术。
[0023]术语在本专利技术中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
[0024]化合物本专利技术提供了一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0025]如本文所用，术语“药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，式A。2.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：1）与反应，得到；2）与反应，得到式A化合物。3.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物用于治疗或预防选自下组的疾病、病症或病况：癫痫、惊厥、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、抑郁、脑卒中、神经变性疾病。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述疾病、病症或病况选自下组：癫痫、惊...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁波，刘刚，陈焕明，
申请(专利权)人：上海挚盟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：