阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法，解决了现有技术中阿帕他胺的合成工艺操作复杂、生产成本高、不适于工业化、对环境不友好的问题。本发明专利技术中式

【技术实现步骤摘要】
阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法。

技术介绍

[0002]阿帕他胺(Apalutamide)，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构如式I所示，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌(M0-CRPC)。阿帕他胺：
[0003][0004]阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开来，如下所示。
[0005][0006]阿帕他胺的合成路线通常有“[3+2]型”和“[4+1]型”两种，具体如下表所示为：
[0007][0008]其中，“[3+2]型”合成路线主要有两种途径：一种由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得式I化合物，例如201180009819.9、20078001965本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成阿帕他胺的中间体，其结构如式Ⅳ所示：其中，R为甲基或甲氧基；优选R为4-甲基或4-甲氧基。2.权利要求1所述的中间体的合成方法，其特征在于，以式
Ⅷ
化合物为起始原料，经酯化-胺解反应生成式
Ⅶ
化合物，式
Ⅶ
化合物再经偶联-羧酸烷基化反应生成式Ⅳ化合物，其反应式为：其中，X1、X2均为卤素；优选地，X1、X2各自独立地选自氯、溴和碘。3.据据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，式
Ⅷ
化合物在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应生成酯后，再经一锅法甲胺解生成式
Ⅶ
化合物；所述酸或能够水解成酸的试剂为有机酸、无机酸或其混合；优选为浓硫酸、POCl3或氯化亚砜；更优选为氯化亚砜；所述醇类介质选自甲醇、乙醇、丙醇和苯甲醇中的一种或几种。4.根据权利要求2所述的中间体的合成方法，其特征在于，式
Ⅶ
化合物与式
Ⅵ
化合物在催化剂、缚酸剂、配体及非质子性极性溶剂的作用下进行偶联反应，再与式V化合物经一锅法羧酸的烷基化反应生成式Ⅳ化合物；所述催化剂为铜盐，优选为CuCl、CuBr或CuI；所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾；所述配体为2-乙酰基环己酮或四甲基乙二胺；所述非质子性极性溶剂为DMF或DMAc。5.根据权利要求4所述的中间体的合成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李军栋，卞松，童耀，金灿，吴灵静，王晶翼，
申请(专利权)人：苏州科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：