一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及头孢类化合物在制备治疗糖尿病药物中的新用途，所述的头孢类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，实验结果显示头孢类化合物可以改善2型糖尿病小鼠的糖代谢，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病小鼠的血糖，其降血糖的疗效是二甲双胍的12.5倍；降低2型糖尿病小鼠的尿蛋白、尿肌酐和尿素氮的含量，说明头孢类化合物可以保护糖尿病小鼠的肾功能，治疗糖尿病引起的肾病；降低2型糖尿病小鼠的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇的含量，调节血脂水平，改善糖尿病小鼠的脂代谢，说明头孢类化合物可以治疗糖尿病心血管类并发症；可以在临床上推广应用。广应用。广应用。广应用。

【技术实现步骤摘要】
一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病是危及人类健康的主要疾病，糖尿病可分为1型糖尿病和2型糖尿病。国际糖尿病联合会估计目前大约有3.87亿人被诊断为糖尿病，其中2型糖尿病占90％以上，预计到2035年，糖尿病的患病人数将达到5.95亿。2型糖尿病是由于胰岛素相对分泌不足，和/或胰岛素抵抗为主要病因的一类糖尿病。胰岛素相对分泌不足是指2型糖尿病患者摄入的糖类物质超出了机体分泌胰岛素调节的最大程度，从而导致血液中的葡萄糖持续偏高；胰岛素抵抗是指由于患者胰岛β细胞分泌的胰岛素在其效应细胞(如肌肉细胞、脂肪细胞、肝脏细胞等)中的敏感度下降，所引起的血糖升高。目前，糖尿病的治疗方案包括药物治疗、饮食治疗、运动治疗和一般治疗。可用的药物主要有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类(TZD)、氯茴苯酸、二肽基肽酶4(DPP
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4)抑制剂、钠
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葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂和α
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葡萄糖苷酶抑制剂以及胰岛素制剂，但是目前糖尿病的治疗现状并不理想，我国糖尿病的控制率为39.7％，治疗率为25.8％，我国2010年大样本流行病学研究显示，以糖化血红蛋白<6.5％为控制标准，达标率仅为16.8％，血糖控制不达标的患者达到了83.2％。
[0003]同时，糖尿病长期发展会产生一系列的并发症，如糖尿病肾病、糖尿病皮肤溃疡、视网膜病变、心血管疾病等，给患者及社会带来了较大的经济负担，也严重危害人类健康，影响患者的生存质量。其中糖尿病肾病、糖尿病心血管疾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病皮肤溃疡是糖尿病最严重的并发症，而临床上针对糖尿病并发症的治疗没有理想的药物。
[0004]头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢类药物可分布于身体各个部位，因此各个组织器官发生了感染，只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。头孢是一类杀菌剂，具有抗菌谱广，抗菌活性高等特点。目前，头孢类化合物的主要用途还是用于抗菌，但也有一部分研究人员针对其新用途进行了研究，例如专利(CN201910621713.2)公开了头孢类抗生素对鼻咽癌具有高度特异性抗癌作用，对其它多种癌症也有明显抗癌作用；对正常细胞无毒或毒作用远低于对癌细胞的作用；体内显著性抑制鼻咽癌生长，不影响动物体重发育；与临床抗癌药物对不同癌症的联合作用不同。头孢类抗生素的抗癌活性差异大，头孢曲松没有抗癌活性。结果显示，除头孢曲松外的头孢类抗生素是鼻咽癌的特异性抗癌药物，也可作为其它癌症的治疗药物，作为联合抗癌药物，或作为保健品进行癌症辅助治疗。专利(CN200910229750.5)公开了一种头孢泊肟酯亚微乳固体制剂及其在制备治疗颌骨骨髓炎的药物的应用。专利(CN201711440505.X)公开了头孢噻吩钠
在抗白血病的药物中的应用。
[0005]但是，并没有任何的现有技术证明，头孢类抗生素具有治疗糖尿病的功能。而专利技术人在实验过程中意外的发现，头孢类抗生素具有治疗糖尿病尤其是2型糖尿病的效果，且对于糖尿病引起的并发症例如糖尿病肾病、糖尿病心血管疾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病皮肤溃疡均具有显著的效果。

技术实现思路

[0006]针对上述技术问题，本专利技术提供了一种头孢类化合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。具体技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一目的是提供式(Ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用；
[0008][0009]其中，R1选自氢原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0010]R2选自氢原子，C1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0011]R3选自氢原子、C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中C1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0012]R4选自氢原子，C1‑6烷基。
[0013]优选的，所述的R2选自五元或六元芳杂环，其中五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代。
[0014]优选的，所述的R4选自氢原子。
[0015]优选的，式(Ⅰ)所示的化合物包括但不限于以下化合物：
[0016][0017][0018]优选的，所述的糖尿病为2型糖尿病和1型糖尿病早期。
[0019]本专利技术的第二目的是提供式(Ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用；
[0020][0021]其中，R1选自氢原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0022]R2选自氢原子，C1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0023]R3选自氢原子、C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中C1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0024]R4选自氢原子，C1‑6烷基。
[0025]优选的，所述的糖尿病并发症包括妊娠糖尿病、微血管病变、皮肤溃疡、牙周炎和心血管疾病中的一种或几种。
[0026]优选的，所述的微血管病变为肾脏病变和视网膜病变。
[0027]优选的，所述的药物由如下途径给药：舌下含化、吸入、口服或注射。
[0028]本专利技术的第三目的是提供式(Ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备辅助降血糖功能保健品中的应用；
[0029][0030]其中，R1选自氢原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可被羧基取代；
[0031]R2选自氢原子，C1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
[0032]R3选自氢原子、C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用；其中，R1选自氢原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可被羧基取代；R2选自氢原子，C1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；R3选自氢原子、C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中C1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；R4选自氢原子，C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的R2选自五元或六元芳杂环，其中五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的R4选自氢原子。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病为2型糖尿病和1型糖尿病早期。5.式(Ⅰ)所述的头孢类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用；药用的盐在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用；其中，R1选自氢原子，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，其中C1‑6烷基和C1‑6烷氧基可被羧基取代；R2选自氢原子，C1‑6烷基，苯环、五元或六元芳杂环，其中苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；
R3选自氢原子、C1‑6烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，苯环、五元或六元芳杂环，其中C1‑6烷基可被芳杂环、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；苯环、五元或六元芳杂环可被烷基、烷氧基、环烷基、酯基、氨基、羟基、卤素、羧基、氰基取代；R4选自氢原子，C1‑6烷基。6.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新平，李纯，吴桐雨，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：