靶向抑制HIF-2α的载药微球制备方法、载药微球及应用技术

本发明专利技术提供一种靶向抑制HIF

【技术实现步骤摘要】
靶向抑制HIF
‑2α
的载药微球制备方法、载药微球及应用


[0001]本专利技术涉及微球制备
，具体涉及一种靶向抑制HIF
‑
2α的载药微球制备方法及载药微球。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(HCC)是全球范围内高发的恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康。肝癌具有发病隐匿、恶性程度高且进展迅速等特点，这也导致75％以上的患者临床确诊时已处于中晚期，失去外科手术切除的最佳时机，往往只能选择放化疗以及介入治疗等姑息性疗法，临床应对策略极为有限。针对这部分中晚期肝癌患者，以经导管动脉化疗栓塞术(TACE)为基础的介入综合治疗展现出卓越的抗肿瘤疗效，并逐渐成为目前临床上中晚期肝癌的重要治疗手段。TACE主要是通过导管选择性或超选择性地插入到肿瘤供血靶动脉，注入适量的栓塞剂，阻断肿瘤血管，从而引起肿瘤组织的缺血坏死，将抗癌药物和栓塞剂混合进行栓塞即可起到化疗性栓塞作用。目前临床上常利用载药微球进行TACE治疗，其是将化疗药包载在微球中，并通过微球骨架的降解实现化疗药物的缓慢释放，降低了化疗药物的全身血药浓度，从而减少化疗药物不良反应的发生。然而，目前的载药微球仍存在治疗效能低的问题，其肿瘤客观反应率仅为44％，且短期复发率高达29％，极大地限制了TACE在临床上的广泛推广应用。因此，亟需基于现有的载药微球治疗体系，进一步提升其载药微球整体治疗效能。
[0003]TACE术后瘤内从核心坏死区域到边缘残留肿瘤组织可形成独特的梯度缺氧微环境，这是引起TACE抵抗，并促进肿瘤局部进展和远处转移的重要调控因素。已有大量的研究证实TACE术后的梯度缺氧微环境的主要效应因子是缺氧诱导因子(HIF)，其是肿瘤缺氧微环境中的关键调控因子。
[0004]以往的研究更多的是关注HIF
‑
1α在TACE预后中的作用，这很大原因是由于HIF
‑
1α主要再栓塞的早期发挥作用。HIF
‑
2α是HIF家族的亚型之一，以往的研究证实HIF
‑
2α能够在长期持续缺氧状态下起关键作用，与肿瘤缺氧后期的局部进展、新生血管形成、远处转移和耐药等预后密切相关。TACE作为一个引起长期堵塞肿瘤供血动脉的疗法，HIF
‑
2α是影响其预后的关键调控因子，但靶向抑制HIF
‑
2α的新型载药微球仍未见报道。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种靶向抑制HIF
‑
2α的载药微球制备方法、载药微球及应用。
[0006]本专利技术的技术方案概述如下：
[0007]一方面，本专利技术提供靶向抑制HIF
‑
2α的载药微球制备方法，制备方法包括：
[0008]S1、将100质量份的PVA溶解于水中，形成PVA溶液；
[0009]S2、在PVA溶液中，加入1质量份的透明质酸，在60℃以下搅拌加热，溶解形成HA
‑
PVA溶液；
[0010]S3、将0.2质量份的PT
‑
2385和1质量份的阿霉素溶于HA
‑
PVA溶液中，作为乳液水相；
[0011]S4、制备乳液油相；
[0012]S5、将步骤S3中的乳液水相与步骤S4中的乳液油相混合，搅拌得到W/O的乳剂；
[0013]S6、加入交联剂和催化剂，搅拌形成微球；
[0014]S7、洗涤及干燥后、称重，得到标准的载药微球。
[0015]进一步地，步骤S4包括：
[0016]在液态石蜡中加入油溶性表面活性剂，混合搅拌试纸充分溶解后，制备得到乳液油相。
[0017]进一步地，所述油溶性表面活性剂为Span
‑
80，1质量份的阿霉素对应加入100μl的Span
‑
80。
[0018]进一步地，1质量份的阿霉素对应4ml的液态石蜡。
[0019]进一步地，所述交联剂为戊二醛；其中，1质量份的阿霉素对应加入0.4ml的戊二醛。
[0020]进一步地，所述催化剂为盐酸；其中，1质量份的阿霉素对应加入30μl的盐酸。
[0021]进一步地，步骤S7中洗涤采用石油醚对固化后的微球洗涤至少三次。
[0022]进一步地，步骤S1中，将100质量份的PVA溶解于水中，加热至90
‑
100℃至PVA完全溶解，冷却降温至25℃以下。
[0023]另一方面，本专利技术还提供一种载药微球，采用如上任一项所述的靶向抑制HIF
‑
2α的载药微球制备方法制备的载药微球。
[0024]又一方面，本专利技术还提供如上任一项所述的靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法制备的载药微球在靶向抑制HIF
‑
2α的应用。
[0025]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法，通过微球体系共载PT
‑
2385后，将形成PT
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2385有效缓释体系，在降低PT
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2385毒副作用的同时，使其在肿瘤靶区有效富集，能够靶向抑制HIF
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2α的表达，提升其抗肿瘤作用。同时，PT
‑
2385和阿霉素共载微球能够在体内达到长期缓释的作用，从而发挥长效抗肿瘤作用。另外，使用乳化交联法制备PT
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2385和阿霉素共载的靶向抑制HIF
‑
2α的新型载药微球，利用戊二醛作为交联剂，盐酸作为催化剂，只需按照一定的速度搅拌即可快速交联形成微球，适用于微球的批量生产，可快速制备得到不同粒径范围的载药微球。本专利技术创新性地将通过HIF
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2α的抑制提升TACE疗效的思路引入到微球中，并将PT
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2385引入到化疗栓塞治疗体系中，以往的研究更多的是关注HIF
‑
1α在TACE预后中的作用，这很大原因是由于HIF
‑
1α主要再栓塞的早期发挥作用，而HIF
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2α是在缺氧中晚期发挥作用，这与TACE的治疗过程更加契合。
[0026]上述说明仅是本专利技术技术方案的概述，为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本专利技术的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本专利技术的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。
附图说明
[0027]此处所说明的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，构成本申请的一部分，本发
明的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：
[0028]图1为实施例三至实施例六的透射电镜图及粒径分布图；
[0029]图2为实施例四和实施例六中阿霉素的体外释放情况图；
[0030]图3为实施例五和实施例六中PT
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法，其特征在于，制备方法包括：S1、将100质量份的PVA溶解于水中，形成PVA溶液；S2、在PVA溶液中，加入1质量份的透明质酸，在60℃以下搅拌加热，溶解形成HA
‑
PVA溶液；S3、将0.2质量份的PT
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2385和1质量份的阿霉素溶于HA
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PVA溶液中，作为乳液水相；S4、制备乳液油相；S5、将步骤S3中的乳液水相与步骤S4中的乳液油相混合，搅拌得到W/O的乳剂；S6、加入交联剂和催化剂，搅拌形成微球；S7、洗涤及干燥后、称重，得到标准的载药微球。2.如权利要求1所述的靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法，其特征在于，步骤S4包括：在液态石蜡中加入油溶性表面活性剂，混合搅拌试纸充分溶解后，制备得到乳液油相。3.如权利要求2所述的靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法，其特征在于，所述油溶性表面活性剂为Span
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80，1质量份的阿霉素对应加入100μl的Span
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80。4.如权利要求2所述的靶向抑制HIF
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2α的载药微球制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪建松，陈敏江，杜永忠，殳高峰，赵中伟，涂建飞，方世记，陈为谦，
申请(专利权)人：丽水市中心医院，
类型：发明
国别省市：