用于合成二氮杂二环[6.2.0]癸烷相关化合物的方法技术

本申请提供一种合成二氮杂二环[6.2.0]癸烷化合物的方法。该合成通过立体选择性合成手性内酯、再通过一系列化学选择性反应形成氮杂环丁烷来进行。通过双环化而形成了二氮杂二环[6.2.0]癸烷相关的化合物。[6.2.0]癸烷相关的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成二氮杂二环[6.2.0]癸烷相关化合物的方法
[0001]政府支持的声明
[0002]本专利技术是在美国国防部同行审查医学研究计划所资助的政府支持(资金编号：W81XWH
‑
16
‑1‑
0719)下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求提交于2019年1月9目的美国临时专利申请号62/790,340的优先权，其通过引用并入本文。


[0005]本专利技术涉及用于生产1，6
‑
二氮杂二环[6.2.0]癸烷的以立体化学界定的合成。

技术介绍

[0006]疟疾是由疟原虫属的原生动物寄生虫引起的传染病。疟疾难以被根治的原因在于，疟原虫复杂的生命周期和寄生虫抗药性的出现。多样性导向合成(DOS)已被用于鉴别抗疟化合物。例如，已鉴别出了苯丙氨酰
‑
tRNA合成酶抑制剂(phenylalanyl
‑
tRNA synthetase inhibitor)BRD7929。BRD792本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种形成式I所示固体化合物的方法：其中，R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或R2是C(O)R3；R3是
‑
O
‑
，并且，阳抗衡离子与式I离子缔合；P1是氮保护基团；所述方法包括：使式II的反应物与碱反应，以及，通过用手性试剂进行结晶来拆分外消旋混合物。2.如权利要求1所述的方法，其中,R1是3.如权利要求2所述的方法，其中，P1选自由
‑
C(O)CF3、
‑
C(O)OC(CH3)3和
‑
C(O)OCH2Ph组成的组。4.如权利要求3所述的方法，其中，P1是
‑
C(O)CF3。5.如权利要求4所述的方法，其中，反应中，所述碱是二异丙基胺锂，并且，在ZnCl2的存在下进行。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述手性试剂是(R)
‑
(+)
‑1‑
苯乙胺。7.一种形成式I所示化合物的方法，其中,
R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或R2是C(O)R3；R3是
‑
O烷基；P1是氮保护基团；所述方法包括使式III的反应物与手性亚磺酰亚胺反应，其中，X1是卤素原子。8.如权利要求7所述的方法，其中，R1和X1各自为
‑
Br,并且，所述手性亚磺酰亚胺是其中，R4和R5是直链或支链烷基。9.如权利要求8所述的方法，其中，R4是
‑
C(CH3)3，并且，R5是
‑
CH2CH3。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述反应在Zn的存在下进行。11.一种形成式IV所示化合物的方法，其中，R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或P1和P2相同或不同，并且表示氮保护基团；所述方法包括：从式I的化合物
形成式V的内酯其中，R2是C(O)R3；R3是
‑
OH、
‑
O烷基、
‑
O
‑
；其中，当R3是
‑
O
‑
时,阳抗衡离子与式I离子缔合；并且，P1是氮保护基团；将所述式V的内酯还原为式VI的化合物，和将共价连接至式VI的不饱和碳的醇基转化为离去基团形成中间体，所述中间体与氮亲核试剂反应产生式IV的化合物。12.如权利要求11所述的方法，其中，所述氮亲核试剂是邻苯二甲酰亚胺。13.如权利要求12所述的方法，其中，R1是R2是
‑
C(O)O
‑
,并且，P1是
‑
C(O)CF3。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述式V的内酯通过在极性溶剂中使式I的化合物与卤素的正电性源反应而形成。15.如权利要求14所述的方法，其中，所述卤素的正电性源是I2，并且，所述极性溶剂是
CH3CN的水性混合物。16.如权利要求13所述的方法，其中,所述式V的内酯通过如下方式形成：在极性溶剂中使式I的化合物与I2反应形成第一产物,以及，使所述第一产物与NaN3反应形成式V的化合物。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述还原用NaBH4来实施。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述离去基团是甲磺酸基，并且，所述中间体由下述结构中的一者或两者所示：19.如权利要求18所述的方法，其中，P1从
‑
C(O)CF3转化为下述结构：20.如权利要求11所述的方法，其中，R1是
‑
Br，R2是
‑
C(O)OCH2CH3，并且，P1是
‑
S(O)C(CH3)3。21.如权利要求20所述的方法，其中，P1从
‑
S(O)C(CH3)3转化为如下所述的结构：22.如权利要求21所述的方法，其中，所述式V的内酯通过如下方式形成：在极性溶剂中
使式I的化合物与卤化物的正电性源反应形成第一产物,以及，使所述第一产物与NaN3反应形成式V的化合物。23.如权利要求22所述的方法，其中，所述式V的内酯被NaBH4还原形成下述化合物：24.如权利要求23所述的方法，其中，所述离去基团是甲磺酸基，并且，所述中间体由下述结构中的一者或两者所示：25.一种制备下述结构所示化合物的方法，
其中，R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或R6和R7独立地相同或不同,且选自
‑
H、
‑
烷基、
‑
O烷基，或者，其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；R8和R9独立地相同或不同,且选自
‑
H、
‑
烷基、
‑
C(O)烷基、
‑
S(O)2烷基，或者R8和R9与它们所连接的N一起形成单环或双环体系；R
10
是
‑
H、直链或支链烷基、
‑
C(O)烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
C(O)NH
‑
烷基、
‑
C(O)芳基、
‑
C(O)O
‑
芳基、
‑
C(O)NH
‑
芳基、
‑
C(O)杂芳基、
‑
C(O)O
‑
杂芳基和
‑
C(O)N
‑
杂芳基；其中所述烷基、芳基和杂芳基被一个或多个卤素、氧、氮、或硫原子任选地取代；所述方法包括使式IV所示化合物与经取代的γ
‑
羟醛反应，以及，实现双环化，26.如权利要求25所述的方法，其中，所述γ
‑
羟醛由下述结构所示：其中，R
11
是
‑
H或氧保护基团；并且，R
12
是
‑
H或
‑
CH2OH。
27.如权利要求26所述的方法，其中,所述γ
‑
羟醛是并且，经由下述中间体制备式VIII的化合物：28.如权利要求27所述的方法，其包括氧化和经由下述中间体制备式VIII的化合物：29.如权利要求28所述的方法，其包括还原、双环化和经由下述中间体制备式VIII的化合物：
30.如权利要求29所述的方法，其包括进一步还原和经由下述中间体制备式VIII的化合物：31.如权利要求30所述的方法，其中，所述式XIII的化合物与4
‑
甲氧基苯基异氰酸酯反应，并且，所述式XIII的化合物由下述结构所示：
32.一种形成式IV所示化合物的方法，其中，R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或P1和P2相同或不同，并且表示氮保护基团；所述方法包括将共价连接至式VI的不饱和碳的醇基转化为离去基团形成中间体，所述中间体与氮亲核试剂反应而产生式IV的化合物，33.如权利要求32所述的方法，其中，所述离去基团是甲磺酸基，并且，所述中间体由下
述结构中的一者或两者所示：34.如权利要求33所述的方法，其中，所述氮亲核试剂是邻苯二甲酰亚胺。35.式XV的化合物：其中，R1是
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br、或并且，其中，Z是选自下组的经取代的四元含氮杂环，所述组由下述构成：或其药学上可接受的盐，其中，P1和P2相同或不同，并且是氮保护基团或
‑
H；
或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7独立地相同或不同，且选自
‑
H、烷基、
‑
O烷基，或者其中R6和R7与它们所连接的原子一起形成环；R8和R9独立地相同或不同，且选自
‑
H、
‑
烷基、
‑
C(O)烷基、
‑
S(O)2烷基，或者R8和R9与它们所连接的N一起形成单环或双环体系；并且，R
10
是
‑
H、直链或支链烷基、
‑
C(O)烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
C(O)NH
‑
烷基、
‑
C(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：方家范，B，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：