钆和基于非对映异构体富集的PCTA的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种由至少90％的非对映异构体过量构成的具有式(II)的络合物，所述非对映异构体过量包含具有下式的异构体II

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钆和基于非对映异构体富集的PCTA的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法


[0001]本专利技术涉及一种用于制备和纯化钆和基于非对映异构体富集的PCTA的螯合配体的络合物的新方法，该方法使得能够优选地获得所述络合物的立体异构体，这些立体异构体具有在医学成像领域，尤其是在磁共振成像领域中作为造影剂应用的特别有利的物理化学性质。本专利技术还涉及非对映异构体富集的络合物本身，涉及包含所述络合物的组合物，并且还涉及一种通过解络合所述络合物以制备相应的螯合配体的方法，以及该配体本身。

技术介绍

[0002]已知许多基于镧系元素(顺磁性金属)，尤其是钆(Gd)的螯合物的造影剂，例如在US 4647447中所述。这些产品通常在术语GBCA(基于钆的造影剂)下归为一组。有几种产品上市，其中有大环螯合物，例如基于DOTA(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N,N',N",N'"
‑
四乙酸)的葡甲胺钆酸盐、基于DO3A
‑
butrol的钆布醇、基于HPDO3A的钆特醇，以及线性螯合物，尤其是基于DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)或DTPA
‑
BMA(钆二酰胺配体)的线性螯合物。
[0003]其他产品，其中一些正在开发中，代表了新一代的GBCA。它们基本上是大环螯合物的络合物，例如双环多氮杂大环羧酸(EP 0 438 206)或PCTA衍生物(即，最少包含3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9,3,1]十五碳
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸化学结构的衍生物)，如EP 1 931 673中所述。
[0004]EP 1 931 673中描述的基于PCTA的螯合配体的络合物特别地具有以下优势：化学合成相对容易，并且还具有优于当前市场上的其他GBCA的弛豫率的弛豫率(弛豫率r1在水中最高可达11
‑
12mM
‑1.s
‑1)，这种弛豫率对应于这些产品的效率，并且因此对应于它们的对比能力。
[0005]在生物体中，镧系元素(并且尤其是钆)的螯合物(或络合物)处于化学平衡状态(通过其热力学常数K
therm
表征)，这可能导致所述镧系元素的不希望的释放(参见下面的反应式1)：
[0006][0007]螯合物或配体(Ch)与镧系元素(L
n
)之间的络合化学平衡产生络合物Ch
‑
L
n
。
[0008]自2006年以来，一种被称为NSF(肾源性系统性纤维化或纤维源性皮肤病)的疾病至少部分与体内游离钆的释放有关。这种疾病已经导致卫生当局针对某些类别患者销售基于钆的造影剂发出警报。
[0009]因此，已采取一些策略以完全安全的方式解决患者耐受性的复杂问题，并限制或甚至消除施用后镧系元素不希望的释放的风险。由于无论在诊断检查期间还是在剂量调整和监测治疗效果的过程中都经常重复施用造影剂，因此使该问题更加难以解决。
[0010]此外，自2014年以来，人们曾提到在重复施用基于钆的产品(尤其是线性钆螯合物)后钆可能在大脑中沉积，特别是钆大环螯合物(例如的这种沉积很少或根本
没有被报导过。因此，鉴于稳定性不足，各国决定从市场上撤出大部分线性螯合剂，或大幅度限制其使用指示。
[0011]因此，限制镧系元素释放到体内的风险的第一种策略是选择以尽可能高的热力学和/或动力学稳定性为特征的络合物。其原因是，络合物越稳定，随着时间推移镧系元素的释放量将越受限制。
[0012]在现有技术中描述了用于改善镧系元素(尤其是钆)的螯合物的耐受性的其他方法。30多年前的US 5876695报告了，例如，除镧系元素螯合物外还包含额外络合剂的制剂，其旨在通过络合释放的镧系元素(Gd
3+
金属离子)来防止镧系元素在体内的不希望的释放。额外螯合剂可以其游离形式或以弱络合物(典型地为钙、钠、锌或镁)的形式引入制剂中。尽管它可能与活性络合物的组成配体不同，但重要的是它与释放的镧系元素形成的络合物不如活性络合物稳定，从而防止了活性络合物与额外螯合物之间的转位反应，这将特别地具有完全消耗所述额外配体的作用，然后不再捕获释放的镧系元素。当其以游离形式添加，而不是以例如钙络合物形式添加时，这种通过转位消耗额外螯合剂的风险更加明显。
[0013]因此，在上述两种策略中，重要的是使活性络合物尽可能稳定。
[0014]然而，包含EP 1 931 673中所述的pyclene型结构的基于PCTA的螯合配体的络合物虽然具有良好的动力学稳定性，但其热力学常数通常低于其他基于环烯的大环的络合物的热力学常数。
[0015]对于具有以下表示的式(II)的络合物特别地是这种情况：
[0016][0017]具体地，如在WO 2014/174120中特别地描述的，对应于用于形成具有式(II)的络合物的反应的热力学平衡常数(也称为稳定常数)为10
14.9
(即log(K
therm
)＝14.9)。出于比较目的，1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
N,N',N”,N”'
‑
四乙酸(DOTA
‑
Gd)的钆络合物的稳定常数为10
25.6
(即log(K
therm
)＝25.6)。
[0018]然而，应当注意，具有式(II)的络合物对应于几种立体异构体，特别地由于相对于侧链接枝到其上的大环的氮原子在该络合物的侧链上存在位于α位的三个不对称碳原子。这三个不对称碳在上面表示的式(II)中标有星号(*)。
[0019]因此，如EP 1 931 673中所述的具有式(II)的络合物的合成导致立体异构体混合物的产生。
[0020]具有式(II)的络合物的侧链的氨基丙二醇基团还包含不对称碳。因此，具有式
(II)的络合物总共包含六个不对称碳，并且因此以64种构型立体异构体的形式存在。然而，在本说明书的其余部分中，为简单起见，针对给定侧链考虑的立体异构体的唯一来源将是对应于带有羧酸酯基团的不对称碳的来源，该不对称碳在上式(II)中标有星号(*)。
[0021]由于这三个不对称碳中的每个均可以具有R或S绝对构型，因此具有式(II)的络合物以八个立体异构体家族的形式存在，以下称为II
‑
RRR、II
‑
SSS、II
‑
RRS、II
‑
SSR、II
‑
RSS、II
‑
SRR、II
‑
RSR和II
‑
SRS。更准确地，根据立体化学中通常的命名法，具有式(II)的络合物以八个非对映异构体家族的形式存在。
[0022]如前提及的，使用术语“家族”是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式(II)的络合物：由至少90％的非对映异构体过量构成，所述非对映异构体过量包含具有下式的异构体II
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RRR和II
‑
SSS的混合物：2.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的络合物，以及游离的大环配体，并且有利地具有小于1ppm(m/v)的游离钆浓度。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物相对于具有式(II)的络合物包含0.002与0.4mol/mol％之间的游离的大环配体。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，所述游离的大环配体选自由以下各项构成的下组：DOTA、NOTA、DO3A、BT
‑
DO3A、HP
‑
DO3A、PCTA、DOTA
‑
GA及其衍生物。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述游离的大环配体是1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)。6.一种用于纯化具有下式(II)的络合物的方法：所述络合物由至少80％的非对映异构体过量构成，所述非对映异构体过量包含具有下式的异构体II
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RRR和II
‑
SSS的混合物：
所述方法包括：1)以下两个步骤的组合：1b)通过一种或多种离子交换树脂，以及1c)超滤所述络合物，以及2)分离如此获得的呈固体形式的纯化的络合物。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1b)和1c)也与纳米过滤步骤1a)组合。8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，当步骤1a)存在时，按此顺序进行步骤1a)、1b)和1c)。9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)包括雾化。10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其特征在于，预先通过以下连续步骤获得在其上进行所述纯化方法的由至少80％的非对映异构体过量构成的具有式(II)的络合物，所述非对映异构体过量包含异构体II
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RRR和II
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SSS的混合物：a)将具有下式(III)的六酸：与钆络合以获得具有下式(I)的六酸钆络合物：b)通过加热pH为2与4之间的水溶液中的具有式(I)的六酸钆络合物进行异构化，以获得由至少80％的非对映异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯瓦兹克，
申请(专利权)人：法国加栢，
类型：发明
国别省市：