一种阿维巴坦钠中间体的精制方法技术

本申请公开了一种精制阿维巴坦钠中间体1的方法，该方法包括将阿维巴坦钠中间体1粗品在良溶剂二氯甲烷与不良溶剂甲基叔丁基醚体系中精制的步骤，得到高纯度的阿维巴坦钠中间体1。本申请提供的精制方法能够有效降低异构体杂质A和开环杂质B的含量，提高纯度，精制得到的阿维巴坦钠中间体1的总纯度大于99.9％，异构体杂质A和开环杂质B均小于0.05％，其他单个杂质均小于0.10％，且试剂均常规易得，操作简单、安全，非常适用于常规生产条件下的工业放大。放大。

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠中间体的精制方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及阿维巴坦钠中间体1(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代
ꢀ-
1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的精制方法，尤其涉及一种降低阿维巴坦钠中间体1中 异构体杂质A和/或开环杂质B含量的方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦钠(Avibactam)是Novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型的非β-内酰胺结构 的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活 性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C 型和部分D型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有 广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量 AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维 巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外， 阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非 常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日， 艾尔建的Avycaz(阿维巴坦钠+头孢他啶)被FDA批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复 杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cUTI)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。2016 年6月29日，阿斯利康公司的Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)获得EMA批准。2019年5 月21日，辉瑞公司的思福妥Zavicefta(阿维巴坦钠+头孢他啶)中国获批上市。阿维巴坦钠与 头孢洛林、氨曲南的联用复方也在临床研究当中。
[0003]阿维巴坦钠具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身 结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不 具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦钠抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦钠 在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二 环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：
[0004][0005]关于阿维巴坦钠的合成，有多篇文献报道，按环化策略两种类型制备路线：1)先环脲 化后酰胺化(CN102834395A、CN103649051A、CN103328476A、CN106279163A、 CN106565712A、US9284273、US9567335)，2)先酰胺化后环脲化(CN103649051A、 CN105294690A)，见以下路线。
[0006][0007]两种路线均涉及关键阿维巴坦钠中间体1(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环 [3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备，由于起始物料酯基官能团后续转化涉及碱性条件，存在异构化， 在制备中间体1过程中均会产生主要的异构体杂质A，其与中间体1结构性质相近，纯化难 度大，后续容易继续杂质传递至原料药，影响用药安全。此外由于桥环结构在酸碱条件下均 不稳定还会产生极性大的开环杂质。目前，公开文献中极少报道对中间体1的纯化，专利CN 103649051A公开的纯化方法需要用非常规的溶剂氯丁烷纯化，对于结构与阿维巴坦钠中间体 1相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。
[0008]为了保证后续制剂和临床用药安全，需要对阿维巴坦钠中间体1中的单个杂质进行严格 控制，以避免杂质残留或传递至原料药，优选均控制在0.10％以下，而现有的常规纯化工艺 是无法实现的。因此有必要开发一种新的精制方法来降低阿维巴坦钠中间体1中的杂质含量， 尤其针对结构类似的异构体杂质A和开环杂质B，以获得高纯度的阿维巴坦钠中间体1，从 而满足药品开发质量要求。

技术实现思路

[0009]针对上述问题，本申请的目的在于提供一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，本申请提 供的精制方法能够有效降低阿维巴坦钠中间体1中杂质的含量，尤其降低结构类似的异构体 杂质A和开环杂质B的含量，提高产品纯度。
[0010]阿维巴坦钠中间体1在制备过程中会产生异构体杂质A，此外，还存在开环杂质B，结 构式如下所示。杂质A化学名称为：(2R,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2
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甲酰胺；杂质B化学名称为：(2R,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺。
[0011][0012]第一方面，本申请提供一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，包括以下步骤：
[0013]步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；
[0014]步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤， 干燥得到阿维巴坦钠中间体1。
[0015]本申请中所述阿维巴坦钠中间体1“粗品”是相对于精制品而言的，包括但不限于阿维巴 坦钠中间体1纯度低于99.5％的样品，或者纯度低于99.0％的样品，或者纯度低于98.0％的样 品等。
[0016]在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，步骤(1)中阿维巴 坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:15；优选为1:3～1:5， 更优选为1:4～1:5。
[0017]在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，步骤(1)中所述升 温温度范围为30～55℃，优选为35～45℃。
[0018]在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，所述步骤(2)中， 阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30；优选为1:8～1:15；更优选为1:10～1:13。
[0019]在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，所述步骤(2)中， 所述降温析晶温度为-20～30℃；优选为-10～0℃。
[0020]在部分实施方案中，本申请上述阿维巴坦钠中间体1的精制方法中，阿维巴坦钠中间体 1以纯品计，与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:1～1:2。
[0021]优选的，本申请所述阿维巴坦钠中间体1的精制方法，主要用于降低阿维巴坦钠中间体 1中异构体杂质A和/或开环杂质B的含量。
[0022]所述“含量”是指异构体杂质A或开环杂质B占阿维巴坦钠中间体1总量的质量百分比 (w/w)。
[0023]第二方面，本申请还提供一种上述精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体1，所述阿维 巴坦钠中间体1的总纯度不低于99.9％，阿维巴坦钠中间体1中异构体杂质A的含量小于 0.05％，开环杂质B的含量小于0.05％。
[0024]优选地，本申请提供的上述精制方法制备得到的阿维巴坦钠中间体1中，其他单个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：向阿维巴坦钠中间体1粗品中加入良溶剂二氯甲烷，搅拌升温；步骤(2)：加入不良溶剂甲基叔丁基醚，降温析晶，搅拌，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤，干燥得到阿维巴坦钠中间体1；所述阿维巴坦钠中间体1结构如下：2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与二氯甲烷的质量体积比，以克/毫升计，为1:2～1:15，优选为1:3～1:5。3.根据权利要求1或2所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述升温温度范围为30～55℃，优选35～45℃。4.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，所述步骤(2)中，阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与加入的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:5～1:30，优选为1:8～1:15。5.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述降温析晶温度为-20～30℃，优选-10～0℃。6.根据权利要求1或5所述的阿维巴坦钠中间体1的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述阿维巴坦钠中间体1以纯品计，与洗涤的甲基叔丁基醚的质量体积比，以克/毫升计，为1:1～1:5，优选为1:1～1:2。7.根据权利要求1～6任一项所述的阿维巴坦...

【专利技术属性】
技术研发人员：李发光，李海望，杨光，吴蕾，姜珊，肖宇，陈文博，胡佰艳，王丽，李贺扬，吴灵静，王晶翼，
申请(专利权)人：广西科伦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：