一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种手性α

【技术实现步骤摘要】
一种手性
α
‑
氟代烷氧基醇及其制备方法


[0001]本专利技术属于绿色催化不对称合成
，具体涉及一种手性α
‑
氟代烷氧基醇及其不对称串联合成方法。

技术介绍

[0002]手性α
‑
氟代烷氧基醇是一种重要的医药中间体和化工原料，在药物化学里，含有这类官能团的化合物常常能够在增强药效的同时降低副反应。专利技术人从α
‑
溴代芳基乙酮出发，氟代烷基醇既做原料又做溶剂经不对称串联反应直接合成手性α
‑
氟代烷氧基醇，反应条件简单、温和，底物适应范围广，对映选择性高等优点。

技术实现思路

[0003]一种手性α
‑
氟代烷氧基醇及其制备方法，以α
‑
溴代苯乙酮和氟代烷基醇为原料，采用“两步一锅法”策略，不需分离纯化中间体，直接合成手性α
‑
氟代烷氧基醇；步骤1)：α
‑
溴代苯乙酮(式II)和C
x
F
y
OH(式III)经亲核取代反应制备中间体IV；步骤2)：中间体IV的不对称转移氢化制备手性α
‑
氟代烷氧基醇I。
[0004][0005]其中，R是烷基、烷基氧基、三氟甲基、芳基、卤素中的任意一种。
[0006]C
x
F
y
OH中，x为2
‑
6，y为2
‑
8，x、y均为整数。
[0007]C/>x
F
y
OH选自C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。
[0008]上面给出的化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
[0009]烷基：指直链或支链烷基；
[0010]芳基：指苯基，取代苯基；
[0011]卤素：指氟、氯、溴、碘；
[0012]所述步骤1)：亲核取代反应的溶剂为氟代烷基醇溶液，C
x
F
y
OH溶液，x为2
‑
6，y为2
‑
8，x、y均为整数。
[0013]C
x
F
y
OH包括C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。
[0014]所述步骤1)亲核取代反应的碱为碳酸铯，碳酸钾，磷酸钾等，进一步优选为：磷酸钾。
[0015]所述步骤1)：亲核取代反应温度为25
‑
60℃，优选的反应温度为50℃，反应时间为2
‑
3小时；
[0016]所述步骤2)：不对称转移氢化反应所用催化剂为(R,R)
‑
或(S,S)
‑
N
‑
单磺酰
‑
二芳基手性乙二胺与过渡金属钌或铑或者铱的配合物；其结构通式如式V所示，
[0017][0018]所述结构通式V中，M为Ru或Rh或Ir；
[0019]Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
[0020]R为
‑
CH3、
‑
CF3、
‑
C6H5、4
‑
CH3C6H4、4
‑
CF3C6H4、4
‑
(t
‑
Bu)
‑
C6H4‑
、3,4
‑
(CH3)2‑
C6H3‑
、2,4,6
‑
(CH3)3
‑
C6H2‑
、2,6
‑
Cl2‑
C6H3‑
、2,4,6
‑
(i
‑
Pr)3‑
C6H2‑
、C6F5‑
、或萘基；
[0021]R为H、CH3或i
‑
Pr；
[0022]L为苯、1,4
‑
二甲基苯、1
‑
甲基
‑4‑
异丙基苯、1,3,5
‑
三甲基苯、1,2,3,4,5
‑
五甲基苯、1,2,3,4,5,6
‑
六甲基苯或五甲基环戊二烯；
[0023]X为Cl
‑
、[OTf]‑
、[PF6]‑
、[BF4]‑
、[SbF6]‑
或手性磷酸阴离子；
[0024]所述步骤2)：不对称转移氢化反应所用催化剂，进一步优选，代表性催化剂结构如下中的任意一种：
[0025]所述步骤2)：不对称转移氢化，氢源为甲酸:三乙胺，优选为：体积比1.1:1，5当量。
[0026]所述步骤2)：不对称转移氢化，反应温度为35
‑
60℃，进一步优选为：50℃。
[0027]本专利技术涉及一种手性α
‑
氟代烷氧基醇(式I)及其制备方法。本专利技术所涉及的制备方法为一锅法不对称串联反应，包括步骤1)：α
‑
溴代苯乙酮(式II)为原料，C
x
F
y
OH(式III)既做溶剂又是反应原料，添加1当量的磷酸钾为碱，50℃反应2小时，反应生成中间体(式IV)；步骤2)：直接往反应体系中加入1mol％的手性二胺金属钌络合物做催化剂，5当量的甲酸：三乙胺(1.1:1)做氢源，在氮气保护下50℃反应6小时，经不对称转移氢化得到手性α
‑
氟代烷氧基醇(式I)。“两步一锅法”，不需要分离纯化中间体，操作简便，该方法具有反应条件简
单、温和，步骤经济性、原子经济性等绿色合成优点，而且底物适应范围广，对映选择性高，在合成手性α
‑
氟代烷氧基醇医药中间体以及和精细化工原料方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明，但本专利技术并不限于以下实施例。
[0029]本专利技术中所用手性催化剂通用备方法，以催化剂5i合成为例：0.05mmol(S,S)
‑
N
‑
(4
‑
三氟甲基)苯磺酰二苯基手性乙二胺，0.025mmol[Ru(cymene)]2Cl2溶解在0.5ml二氯甲烷中，加入0.05mmol三乙胺，室温下反应30分钟，水洗，水相用1ml二氯甲烷萃取3次，合并后浓缩至干得到催化剂5i，直接用于催化反应。
[0030]催化剂5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h采用与5i相同的工艺条件。
[0031][0032]实施例1：(S)
‑1‑
苯基
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)乙烷
‑1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性α
‑
氟代烷氧基醇的制备方法，其特征在于，制备方法如下：步骤(1)：往α
‑
溴代苯乙酮II中加入碱、C
x
F
y
OH、III进行亲核取代反应制备中间体IV；步骤(2)中间体IV中加入氢源及不对称转移氢化反应催化剂进行不对称转移氢化反应制备手性α
‑
氟代烷氧基醇I，反应式如下：其中，R是烷基、烷基氧基、三氟甲基、芳基、卤素中的任意一种；C
x
F
y
OH中，x为2
‑
6，y为2
‑
8，x、y均为整数；上面给出的化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：烷基：指直链或支链烷基；芳基：指苯基，取代苯基；卤素：指氟、氯、溴、碘。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)亲核取代反应的溶剂为：C
x
F
y
OH溶液，x为2
‑
6，y为2
‑
8，x、y均为整数。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，C
x
F
y
OH包括C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)亲核取代反应的碱为磷酸钾、碳酸铯、或碳酸钾。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)不对称转移氢化反应催化剂为：单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物。6.根据权利要求5所述的不对称转移氢化反应催化剂，其特征在于，所述手性催化剂为(R,R)或(S,S)手性乙二胺与过渡金属钌或铑或者铱的络合物，其结构通式如式V所示，所述结构通式V中，M为Ru或Rh或I...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海峰，赵蓉蓉，彭琛琛，刘祈星，
申请(专利权)人：湖北滋兰生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：