用于预防和/或治疗慢性炎症性疾病和/或炎症性胃肠疾病和/或癌症的克里斯滕森菌科细菌制造技术

本发明专利技术涉及一种克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)，具体地克里斯滕森菌属(Christensenella)细菌或含有所述细菌的组合物，所述细菌或所述组合物用于预防和/或治疗人或动物的慢性炎症性疾病和/或癌症。疗人或动物的慢性炎症性疾病和/或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】massiliensis)和蒂莫克里斯滕森菌(Christensenella timonensis)的情况就是这样。具体地，小克里斯滕森菌于2012年首次被描述。2014年，一项研究表明，小克里斯滕森菌是一群英国双胞胎中最具遗传性的分类群，并且小克里斯滕森菌的存在与低体重指数相关联。然后在不同地域人群中自2014年以来发表的十项研究中观察到了小克里斯滕森菌与低体重指数之间的这种相关性。
[0014]申请WO2016/156527中公开了在表现出与肠道微生物群中的克里斯滕森菌属缺乏关联的炎症性肠道疾病的个体中重建最小克里斯滕森菌属群的优势。然而，上述细菌均未证明与人的这些病状有直接关联。
[0015]此外，申请WO2018/162738和WO2018/162726教导，使用属于被定义为距克里斯滕森菌属和具体地小克里斯滕森菌和蒂莫克里斯滕森菌的物种特别遥远的物种的克里斯滕森菌科的特定细菌通过干预例如内脏脂肪的存在和肠道通透性使得可以具体地对抗超重和肥胖。
[0016]属于疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)和阿克曼菌属(Akkermansia)的嗜黏蛋白阿克曼菌是2004年首次鉴定的细菌，并且按数量计占健康成人肠道微生物群的细菌属总数的大约1％至3％(Derrien等人,2004,54:1469
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1476；Derrien等人《应用环境微生物学(Applied Environmental Microbiology)》2008,74,1646
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1648)。
[0017]据报道，在来自肥胖个体和炎症性胃肠疾病患者的粪便样品中，嗜黏蛋白阿克曼菌群数量有所减少(Png等人《胃肠病学(Gastroenterol.)》2010；105:2420
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2428)。嗜黏蛋白阿克曼菌与超重或甚至肥胖成人的卡路里限制干预后更健康的代谢状态和更好的临床结果相关联。
[0018]令人惊奇的是，并且根据本专利技术，克里斯滕森菌属细菌和具体地小克里斯滕森菌、马赛克里斯滕森菌和蒂莫克里斯滕森菌当被施用于人或动物时能够作用于炎症性疾病，具体地炎症性胃肠疾病和慢性炎症性疾病以及癌症起源处的炎症标志物。另外，专利技术人出人意料地确定了因结合阿克曼菌属细菌，具体地广为人知的来自疣微菌科的新一代益生菌(NGP)嗜黏蛋白阿克曼菌使用使用克里斯滕森菌属细菌所产生的协同抗炎性质。
[0019]因此，本专利技术涉及一种克里斯滕森菌属细菌，所述克里斯滕森菌属细菌用于预防和/或治疗人或动物的慢性炎症性疾病和/或炎症性胃肠疾病和/或癌症。
[0020]有利的是，这种细菌当施用于表现出慢性炎症的人类或动物时能够作用于慢性炎症期间过量产生的分子，如犬尿氨酸、白细胞介素6、白细胞介素8、TNFα、白细胞介素1b、脂质运载蛋白或粪便钙卫蛋白，和/或通过刺激抗炎细胞因子白细胞介素10的产生而产生的分子。
[0021]本专利技术还涉及包括单独的或与至少一种另外的细菌，优选地至少一种另外的阿克曼菌属细菌组合的至少一种克里斯滕森菌属细菌的组合物，所述组合物用于预防和/或治疗人或动物的慢性炎症性疾病和/或炎症性胃肠疾病和/或癌症。
[0022]在生理学上可接受的培养基中包括这些细菌(单独的或与至少一种另外的阿克曼菌属细菌组合的至少一种克里斯滕森菌属细菌)和/或其上清液中的至少一种的这种组合物本身也被作为目标。
[0023]其它特征和优势将从随后的详细说明和本专利技术附图中显现出来。
附图说明
[0024]图1示出了在小克里斯滕森菌、蒂莫克里斯滕森菌、嗜黏蛋白阿克曼菌、小克里斯滕森菌+嗜黏蛋白阿克曼菌以及蒂莫克里斯滕森菌+嗜黏蛋白阿克曼菌菌株(横坐标)存在的情况下由TNF
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α刺激的HT
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29细胞中白细胞介素
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8(IL
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8)(以pg/mL为单位)(纵坐标)的产生。
[0025]图2示出了在小克里斯滕森菌菌株(DSMZ：DSM22607)的上清液存在的情况下共温育并且由TNF
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α刺激之后HT29系肠道细胞对IL
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8的分泌。邓恩非参数统计检验(Dunn's nonparametric statistical test)：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。IL
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8：白细胞介素8；TNF
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α：肿瘤坏死因子α。一式三份地重复4个实验的平均值。
[0026]图3示出了在小克里斯滕森菌细菌(DSMZ：DSM22607)存在的情况下共温育之后并且在用TNF
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α刺激之后对Caco
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2系肠道细胞的跨上皮电阻测量。邓恩非参数统计检验：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。IL
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8：白细胞介素8；TNF
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α：肿瘤坏死因子α。一式三份地重复3个实验的平均值。
[0027]图4示出了小克里斯滕森菌(DSM 22607)对由DNBS诱导的炎症模型的作用。(A)从注射当天(OJ)开始监测经处理组的体重减轻。(B)指示DSM 22607和5ASA处理后炎症严重程度降低的宏观评分的显著减小。DSM22607通过减少髓过氧化物酶活性(C)和增加脾脏中的抗炎细胞因子白细胞介素
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10(IL
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10)(D)的免疫调节作用。非参数方差分析，随后是邓恩统计检验：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。DNBS：二硝基苯磺酸。
[0028]图5展现了小克里斯滕森菌对DNBS所诱导的炎症模型的抗炎作用的概括。(A)指示用小克里斯滕森菌的不同物种处理后炎症严重程度降低的宏观评分的降低。(B)小克里斯滕森菌的不同物种通过减少髓过氧化物酶活性(C)的免疫调节作用。非参数方差分析，随后是邓恩统计检验：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。DNBS：二硝基苯磺酸。
[0029]图6示出了小克里斯滕森菌菌株(DSMZ：DSM22607，小克里斯滕森菌1(C.minuta 1)和小克里斯滕森菌2)的上清液对HT
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29细胞(结肠腺癌)增殖的作用。RLU：相对发光单位。邓奈特检验(Dunnett's test)，其中对照组是GAM组(其表示岐阜厌氧肉汤(Gifu Anaerobic Broth)培养基)。代码：*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001。
[0030]定义
[0031]在本专利技术的含义内，术语“细菌”还被理解为意指术语“细菌菌株”。细菌菌株应被理解为是属于特定物种的给定菌株的细菌，例如小克里斯滕森菌。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种克里斯滕森菌属(Christensenella)细菌，其用于预防和/或治疗人或动物的慢性炎症性疾病和/或炎症性胃肠疾病和/或癌症。2.根据权利要求1所述的供使用的克里斯滕森菌属细菌，其用于表现出白细胞介素6和/或白细胞介素8的超产和/或白细胞介素10的产生不足的患者或动物。3.根据前述权利要求中的一项所述的供使用的克里斯滕森菌属细菌，其用于治疗选自以下的至少一种疾病：慢性炎症性肠病、肝脏慢性炎症性疾病、胰腺慢性炎症性疾病、多发性关节炎、特应性皮炎、神经炎症性疾病、慢性阻塞性肺病和炎症性肠病。4.根据前述权利要求所述的供使用的克里斯滕森菌属细菌，其用于治疗选自以下的至少一种疾病：克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、自身免疫性胃炎、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、胰腺炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病和湿疹。5.根据权利要求1或2中的一项所述的供使用的克里斯滕森菌属细菌，其用于治疗淋巴瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、白血病、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胆囊癌和肾癌。6.根据前述权利要求中的一项所述的克里斯滕森菌属细菌，其特征在于，所述细菌选自马赛克里斯滕森菌(Christensenella massiliensis)、蒂莫克里斯滕森菌(Christensenella timonensis)、人肠克里斯滕森菌(Christensenella intestinihominis)和小克里斯滕森菌(Christensenella minuta)。7.一种组合物，其在生理学上可接受的培养基中包括至少一种根据前述权利要求中的一项所述的克里斯滕森菌属细菌和/或克里斯滕森菌属的至少一种细菌菌株的培养物上清液，所述组合物用于预防和/或治疗慢性炎症性疾病和/或炎症性胃肠疾病和/或癌症。8.根据权利要求7所述的供使用的组合物，其中所述克里斯滕森菌属细菌和所述培养物上清液可以包括或衍生自克里斯滕森菌的相同或不同菌株或物种。9.根据权利要求7或8中的一项所述的供使用的组合物，所述组合物被施用于体重指数小于25的人。10.根据权利要求7或9中的一项所述的供使用的组合物，其特征在于，所述细菌选自马赛克里斯滕森菌、蒂莫克里斯滕森菌和小克里斯滕森菌和/或其混合物。11.根据权利要求7到10中的一项所述的供使用的组合物，其特征在于，存在的所述细菌中的至少50％是活细菌(按数量计)。12.根据权利要求7到11中的一项所述的供使用的组合物，其特征在于，存在的所述细菌中的至少90％是活细菌(按数量计)。13.根据权利要求7到12中的一项所述的供使用的组合物，其进一步包括：(i)疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)的至少一种另外的细菌；和/或(ii)所述另外的细菌的培养物上清液。14.根据权利要求13所述的供使用的组合物，其中另外的细菌菌株为阿克曼菌属(Akkermansia)，更具体地嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)的细菌。15.根据权利要求7到14中的一项所述的供使用的组合物，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治斯，
申请(专利权)人：法国国家农业食品与环境研究院博洛尼亚大学，
类型：发明
国别省市：