支持胃肠稳态的方法技术

本公开文本涉及通过提供调节肠道微生物组的饲料添加剂来饲喂动物以预防或治疗胃肠屏障的功能障碍的方法。本公开文本还涉及通过提供调节肠道微生物组的饲料添加剂来饲喂动物以预防或治疗感染的方法。物以预防或治疗感染的方法。物以预防或治疗感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】支持胃肠稳态的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2018年11月8日提交的美国临时专利申请号62/757,500和于2018年11月8日提交的美国临时专利申请号62/757,465的权益，将其中的每一个的公开内容通过引用以其整体特此并入。

技术介绍

[0002]动物的胃肠系统是动物的内部解剖结构与外界之间最大的表面积界面。它负责消化和吸收营养物，并提供抵抗环境病原体的有效屏障。胃肠道(GIT)与宿主动物的免疫系统强烈相互影响，并且是动物肠道微生物组的所在地，所述微生物组包括居住在消化道中的各种微生物(细菌、真菌、霉菌、病毒等)。
[0003]在健康动物中，胃肠系统经由宿主动物的免疫功能、肠粘膜层和内皮的生理学以及肠道微生物组的生物化学之间的复杂相互作用来维持稳态。肠杯状细胞的粘蛋白和粘液产生、非特异性免疫系统活性、趋化因子和细胞因子介导的炎症调节以及肠衬里细胞之间的紧密连接促进营养物的健康吸收和针对病原体和毒素的保护。
[0004]胃肠稳态的破坏对动物而言导致负面的健康和营养后果。例如，健康屏障功能的破坏使得肠内容物能够易本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的动物中治疗或预防胃肠屏障功能障碍的方法，所述方法包括：向所述动物施用包含基础营养组合物和合成寡糖制剂的营养组合物，各自具有选自1至n的不同聚合度的至少n种寡糖级分(DP1至DPn级分)，其中n是大于3的整数；并且其中DP1和DP2级分中的每一种独立地包含如通过质谱法测定的按相对丰度计约0.5％至约15％的含脱水亚基寡糖，从而治疗或预防所述胃肠屏障功能障碍。2.根据权利要求1所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的胃肠屏障的通透性，所述动物的所述胃肠屏障的通透性降低。3.根据权利要求2所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的所述胃肠屏障的所述通透性，所述降低是至少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或30％的降低。4.根据权利要求2所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的所述胃肠屏障的所述通透性，所述降低是约0.5％
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30％、0.5％
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4％、1％
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3％或1％
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2％的降低。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的方法，其中与被施用缺乏所述合成寡糖制剂的营养组合物的可比对照动物的胃肠屏障通透性的降低相比，所述降低是更大的降低。6.根据权利要求5所述的方法，其中与被施用缺乏所述合成寡糖制剂的营养组合物的可比对照动物的胃肠屏障通透性的降低相比，所述降低是大至少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或60％的降低。7.根据权利要求1所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的胃肠屏障的通透性，所述动物的所述胃肠屏障的通透性降低。8.根据权利要求7所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的所述胃肠屏障的通透性，所述降低是至少约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％或30％的降低。9.根据权利要求7所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的所述胃肠屏障的通透性，所述降低是约0.5％
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30％、0.5％
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2％的降低。10.根据权利要求2
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9中任一项所述的方法，其中所述胃肠屏障的所述通透性从来自所述动物的所述胃肠屏障的样品来测定。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述通透性通过组织学分析、染色或其任何组合来测量。12.根据权利要求10或11所述的方法，所述方法还包括评价所述胃肠屏障的粘膜形态。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述评价包括测定绒毛长度、隐窝长度、炎性细胞浸润水平或其任何组合。14.根据权利要求2
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9中任一项所述的方法，其中所述胃肠屏障的所述通透性从来自所述动物的血液、粪便或尿液样品来测定。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述通透性通过测定所述样品中口服施用给所述动物的示踪剂的水平来测量。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述示踪剂是不可消化的糖、聚乙二醇(PEG)、荧光标记的右旋糖酐或放射性同位素。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述通透性通过测定所述血液、粪便或尿液样品中至少一个微生物种类的水平来测量。18.根据权利要求14所述的方法，其中所述通透性通过测定所述样品中结合至少一个微生物种类的抗体的水平来测量。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述至少一个微生物种类存在于所述动物的胃肠道中。20.根据权利要求2
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19中任一项所述的方法，其中所述胃肠屏障的通透性的所述降低由所述合成寡糖制剂直接介导。21.根据权利要求2
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19中任一项所述的方法，其中所述胃肠屏障的通透性的所述降低由所述合成寡糖制剂间接介导。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述合成寡糖制剂在体内被加工成至少一种次级物质。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述合成寡糖制剂在体内被所述动物的胃肠微生物组的组分加工。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述合成寡糖制剂在体内被存在于所述动物的胃肠道中的细菌加工。25.根据权利要求22
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24中任一项所述的方法，其中胃肠通透性的所述降低由所述至少一种次级物质直接介导。26.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述胃肠屏障功能障碍是通透性过高的胃肠屏障。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述通透性过高的胃肠屏障允许肠内容物从管腔内空间易位到所述动物的循环中。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述肠内容物包括食物颗粒、微生物、毒素或其任何组合。29.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中与所述胃肠屏障功能障碍相关联的至少一种症状得到改善或预防。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种症状是相对于缺乏所述胃肠屏障功能障碍的可比对照动物，粘液合成减少、粘蛋白合成减少、粘液分泌减少、粘蛋白分泌减少、营养物吸收减少、炎症增加、对感染的抗性降低、肠上皮细胞增殖减少、肠上皮细胞成熟减少、胃肠道中免疫细胞增加、血液或胃肠道中促炎细胞因子或趋化因子水平增加、肠易激综合征、炎症性肠综合征、直肠炎症、系统感染、系统炎症、营养不良、增重减少、重量减轻、饲料转化率增加、饲料效率降低、毛发损失、粪便不一致或腹泻。31.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述动物患有感染。32.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述胃肠屏障功能障碍与感染相关联或由感染引起。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述感染是寄生虫、细菌、真菌或病毒感染。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述感染是寄生虫感染。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述寄生虫感染是球虫病感染。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述球虫病感染是艾美球虫属(Eimeria)感染、弓形虫属(Toxoplasma)感染、隐孢子虫属(Cryptosporidium)感染、等孢子球虫属(Isospora)感染或哈蒙德虫属(Hammondia)感染。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述球虫病感染是艾美球虫属感染。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述艾美球虫属感染是变位艾美球虫(E.mivati)、柔嫩艾美球虫(E.tenella)、堆型艾美球虫(E.acervulina)或巨型艾美球虫(E.maxima)感染。39.根据权利要求36所述的方法，其中所述球虫病感染是弓形虫属感染。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述弓形虫属感染是刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。41.根据权利要求36所述的方法，其中所述球虫病感染是隐孢子虫属感染。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述隐孢子虫属感染是小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、鼠隐孢子虫(Cryptosporidium muris)或人隐孢子虫(Cryptosporidium hominis)感染。43.根据权利要求36所述的方法，其中所述球虫病感染是等孢子球虫属感染。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述等孢子球虫属感染是犬等孢子球虫(Isospora canis)、俄亥俄等孢子球虫(Isospora ohioensis)、布罗斯等孢子球虫(Isospora burrosi)或猫等孢子球虫(Isospora felis)感染。45.根据权利要求36所述的方法，其中所述球虫病感染是哈蒙德虫属感染。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述哈蒙德虫属感染是哈蒙德虫属物种感染。47.根据权利要求35所述的方法，其中所述球虫病感染是堆型艾美球虫、巨型艾美球虫、和缓艾美球虫(Eimeria mitis)、柔嫩艾美球虫、刚地弓形虫、哈蒙德虫属物种、小隐孢子虫、鼠隐孢子虫、人隐孢子虫、犬等孢子球虫、俄亥俄等孢子球虫、布罗斯等孢子球虫或猫等孢子球虫感染。48.根据权利要求34所述的方法，其中所述感染是细菌感染。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述细菌感染是葡萄球菌感染、志贺氏菌属(Shigella)感染、弯曲杆菌属(Campylobacter)感染、沙门氏菌属(Salmonella)感染、埃希氏菌属(Escherichia)感染或耶尔森氏菌属(Yersinia)感染。50.根据权利要求31
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49中任一项所述的方法，其中相对于没有所述感染的可比动物，所述感染引起胃肠道炎症的增加、所述动物的胃肠道中杯状细胞数量的减少、所述动物的胃肠道中粘液分泌的减少、所述动物的胃肠屏障的绒毛长度的减少、对所述动物的胃肠屏障的绒毛的损伤、所述动物的胃肠道中免疫细胞的水平增加、所述动物的胃肠道中CD8+T细胞的水平增加、肝蛋白APG(α糖蛋白)水平的增加、循环抗体水平的增加、循环IgA抗体水平的增加、或循环二胺氧化酶水平的降低、或其任何组合。51.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前胃肠屏障的炎症，所述动物具有降低的所述胃肠屏障的炎症。52.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的营养组合物的可比对照动物的胃肠屏障的炎症，所述动物具有降低的所述胃肠屏障的炎
症。53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述炎症通过至少一种抗炎细胞因子水平的增加来测量。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述抗炎细胞因子是IL1B、IL4、IL10、IL
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6、IL
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11、IL
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13、IL1RA或TGF
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β。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述抗炎细胞因子是IL1B、IL4或IL10。56.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前的所述动物，所述动物表现出CD8+T细胞的减少、CD4+T细胞的增加、循环二胺氧化酶水平的增加或循环抗体水平(例如，IgA)的降低。57.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的营养组合物的可比对照动物，所述动物表现出CD8+T细胞的减少、CD4+T细胞的增加、循环二胺氧化酶水平的增加或循环抗体水平(例如，IgA)的降低。58.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在所述施用所述合成寡糖制剂之前的胃肠屏障，所述动物表现出增加的经由所述胃肠屏障的营养物吸收。59.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的营养组合物的可比对照动物的胃肠屏障，所述动物表现出增加的经由胃肠屏障的营养物吸收。60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述营养物吸收通过与营养物吸收相关联的至少一种胃肠蛋白水平的增加来测量。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述蛋白质是SI(蔗糖酶
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异麦芽糖酶)、SLC5A10、SLC34A1、SLC2A2、SLC34A2、SLC23A1、SLC23A2、SLC5A8、SLC16A3、SLC4、SLC4A9、SLC4A2、SLC4A3、NPC1L1、C6orf58、DDC、MCT1、MCT4、NaS1、DTDST、PAT1、DRA、CLD、SAT1、SUT2、SGLT1、GLUT2、B0AT1、ATB0+、SIT1、TAUT、EAAC1、ASCT2、SN1、SN2、PEPT1、SNAT2、GLYT1、y+LAT1、y+LAT2、CD36、LFABP、NPC1L1、ABCG5、ABCG8、SVCT1、SVCT2、SMVT、GIF、AMN、CUBL、MRP1、FOLT、PCFT、FOLR1、OAT10、RFVT1、RFVT2、THTR1、THTR2、VDR、DCYTB、DMT1、HCP1、FPN1、HEPH、HAMP、ZIP4、ZIP11、ZIP8、ZIP14A、ZIP14B、ZnT1、ZnT2、CTR1、SLC3A1、SLC1A4、ALPI、C17orf78、MUC17、DEFA5、RBP2、DEFA6、MLN、MEP1B、LCT、TM4SF20或FABP6。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述蛋白质是SI、SLC5A10或SLC34A1。63.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的体重，所述动物具有增加的体重。64.根据权利要求63所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的所述体重，所述动物的所述体重增加至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。65.根据权利要求63所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的所述体重，所述动物的所述体重增加约1％
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40％、1％
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30％、1％
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20％、1％
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10％、1％
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5％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％。66.根据权利要求63
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65中任一项所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物中体重的增加，体重的所述增加是更大的增加。67.根据权利要求66所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营
养组合物的可比对照动物中体重的增加，体重的所述增加是大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的增加。68.根据权利要求66所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物中体重的增加，体重的所述增加是大了约1％
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40％、1％
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30％、1％
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5％、1％
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2％的增加。69.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的饲料效率，所述动物具有增加的饲料效率。70.根据权利要求69所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的所述饲料效率，所述动物的所述饲料效率增加至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。71.根据权利要求69所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的所述体重，所述动物的所述饲料效率增加约1％
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40％、1％
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35％、1％
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30％、1％
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2％。72.根据权利要求69
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71中任一项所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物，饲料效率的所述增加是更大的增加。73.根据权利要求72所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的所述可比营养组合物的所述可比对照动物中饲料效率的所述增加，饲料效率的所述增加是大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的增加。74.根据权利要求72所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的所述可比营养组合物的所述可比对照动物中饲料效率的所述增加，饲料效率的所述增加是大了约1％
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40％、1％
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30％、1％
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20％、1％
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10％、1％
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5％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％的增加。75.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于在施用所述合成寡糖制剂之前所述动物的饲料转化率(FCR)，所述动物具有降低的FCR。76.根据权利要求75所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的饲料转化率，所述动物的所述饲料转化率降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。77.根据权利要求75所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述动物的所述体重，所述动物的所述饲料转化率(FCR)降低约1％
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40％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％。78.根据权利要求75
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77中任一项所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物，所述动物所具有的饲料转化率的所述降低是更大的降低。79.根据权利要求78所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的所述可比营养组合物的所述可比对照动物中饲料转化率的所述降低，饲料转化率的所述降低是大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的降低。80.根据权利要求78所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的所述可比营养组合物的所述可比对照动物中饲料转化率的所述降低，饲料转化率的所述降低是大
了约1％
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40％、1％
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30％、1％
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20％、1％
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10％、1％
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5％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％的降低。81.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中相对于被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物，所述动物的预期寿命或存活率增加。82.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中将包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物以足以治疗或预防所述胃肠屏障功能障碍的量施用给所述动物。83.一种在有需要的动物中治疗或预防感染的方法，所述方法包括向所述动物施用包含基础营养组合物和合成寡糖制剂的营养组合物，各自具有选自1至n的不同聚合度的至少n种寡糖级分(DP1至DPn级分)，其中n是大于3的整数；并且其中DP1和DP2级分中的每一种独立地包含如通过质谱法测定的按相对丰度计约0.5％至约15％的含脱水亚基寡糖；从而治疗或预防所述感染。84.根据权利要求83所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前来自所述动物的样品中至少一种免疫细胞的水平，来自所述动物的样品中所述至少一种免疫细胞的水平增加。85.根据权利要求84所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述至少一种免疫细胞的所述水平，所述增加是增加至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。86.根据权利要求84所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前所述至少一种免疫细胞的所述水平，所述增加是增加约1％
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40％、1％
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35％、1％
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30％、1％
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25％、1％
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20％、1％
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15％、1％
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10％、1％
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5％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％。87.根据权利要求83
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86中任一项所述的方法，其中相对于来自已经被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物的样品中至少一种免疫细胞的水平，来自所述动物的样品中所述至少一种免疫细胞的水平增加。88.根据权利要求87所述的方法，其中相对于来自已经被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的所述可比对照动物的所述样品中所述至少一种免疫细胞的所述水平，所述增加是增加至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。89.根据权利要求87所述的方法，其中相对于来自已经被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的所述可比对照动物的所述样品中所述至少一种免疫细胞的所述水平，所述增加是增加约1％
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40％、1％
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35％、1％
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30％、1％
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25％、1％
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20％、1％
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15％、1％
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10％、1％
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5％、1％
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4％、1％
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3％或1％
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2％。90.根据权利要求83
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89中任一项所述的方法，其中所述至少一种免疫细胞是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞、粒细胞或树突细胞。91.根据权利要求83
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89中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是吞噬细胞。92.根据权利要求91所述的方法，其中所述吞噬细胞是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。93.根据权利要求90所述的方法，其中所述免疫细胞是T细胞。94.根据权利要求90所述的方法，其中所述免疫细胞是粒细胞。
95.根据权利要求83
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94中任一项所述的方法，其中相对于在施用包含所述合成寡糖制剂的所述营养组合物之前来自所述动物的样品中至少一种促炎细胞因子的水平，来自所述动物的样品中所述至少一种促炎细胞因子的水平增加。96.根据权利要求83
‑
95中任一项所述的方法，其中相对于来自已经被施用缺乏所述合成寡糖制剂的可比营养组合物的可比对照动物的样品中至少一种促炎细胞因子的水平，来自所述动物的样品中所述至少一种促炎细胞因子的水平增...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：米德瑞美国有限公司，
类型：发明
国别省市：