苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途技术

本发明专利技术公开了一系列苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和应用，具体涉及式(I)的化合物及其合成方法和其在用于治疗癌症中的用途及其合成方法和其在用于治疗癌症中的用途及其合成方法和其在用于治疗癌症中的用途

【技术实现步骤摘要】
苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化合物和药物
，具体涉及苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途。

技术介绍

[0002]喹喔啉酮类化合物是一类由芳香环苯环和吡嗪稠合而成的含氮杂环化合物，是一类具有重要应用价值的杂环化合物，具有多种生物活性，可作为抗肿瘤剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂、抗(真)菌剂、抗凝血剂、降血糖剂等。除此以外，喹喔啉酮化合物的衍生物在染料、荧光材料、有机光电(OPV)细胞中的半导体、杀虫剂、除草剂和驱虫药等方面同样具有广泛的应用。因此，此类化合物在药物化学的研究中意义重大，但目前尚未见在苯并喹喔啉酮引入长链酸酯或长链酰胺官能团、及这类化合物在抗肿瘤方面应用的公开报道。因此，对苯并喹喔啉酮引入长链酸酯或长链酰胺官能团进行深入研究，有助于拓展此类化合物在药物研究领域的更广泛的应用，对开发新的治疗药物具有十分重要的意义。
[0003]目前，基于表观遗传学研究的抗肿瘤药物越来越受到研发人员的青睐和重视。表观遗变化与肿瘤的发生发展关系紧密。所谓表观遗传修饰是指不依赖于DNA序列变化而实现对基因表达造成可遗传的调控机制，其核心是染色质重塑。通过对染色质的基本单位——核小体的修饰，可将染色质调整为相对“开放”或“封闭”的结构。核小体由DNA和组蛋白组成，组蛋白的氨基酸残基能被多种生物过程修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、poly-ADP核酸糖小体化等等。通过特定的修饰，染色质“开启”或“关闭”基因的表达，从而沉默或激活肿瘤抑制基因，导致细胞增殖阻滞和凋亡诱导。
[0004]甲基化和乙酰化是表观遗传学抗肿瘤治疗策略研究的2个主要方向。甲基化是通过DNA甲基转移酶的作用，向特定的DNA序列读写框上添加甲基，从而沉默下游基团。乙酰化是通过组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)的共同作用，向组蛋白上添加或者移除乙酰基。HATs可添加乙酰基，导致组蛋白结构“松弛”，以利于转录的启动；HDACs则是移除乙酰基，导致组蛋白结构的相对“致密”，从而抑制了相关基因的转录活性。
[0005]普遍认同的是，广义的表观遗传干扰可通过激活肿瘤基因，丢弃DNA印迹，破坏基因稳定性等作用与肿瘤基因学紧密相关联。研究发现，恶性肿瘤组织中，较正常组织中带有更多异常的表观遗传修饰。同时，随着恶性程度的加深，异常表观遗传修饰的程度也在加深。诸多文献报道，组蛋白的乙酰化状态是肿瘤的生成及演变的重要特征之一，研究发现，与正常细胞及组织相比，众多肿瘤细胞及组织中呈现出组蛋白乙酰化明显偏低的状态，而组蛋白去乙酰化没呈现出明显的过表达状态。近年来研究显示，在以试图恢复表观遗传常态肿瘤治疗研究中，组蛋白去乙酰化酶显示出作为有效药物靶点的极高潜力。研究人员开发了HDAC抑制剂，通过上调组蛋白的乙酰化程度，显示出卓越的抗肿瘤活性和肿瘤选择性，提示开发HDAC抑制剂具有良好的应用前景，同时为提供肿瘤的诊断和防治新的标记物，开
发高效低毒的新先导结构、创新药物，开辟了新的思路。
[0006]HDAC酶的亚型有四类一共18种：第I类HDAC(包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)，第II类HDAC(包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)，第III类HDAC(包括SIRT1-7)，第IV类HDAC(HDAC11)。HDAC抑制剂有羟肟酸类、环肽类、苯酰胺类、短链脂肪酸类、其他类。其中，羟肟酸类HDAC抑制剂的代表性化合物为SAHA(Vorinostat，商品名：Zolinza)，是首个被FDA批准的HDAC抑制剂(2006年)。目前临床尚无以苯并喹喔啉酮长链酸酯或长链酰胺作为HDAC抑制剂的抗肿瘤药物，因此，开发苯并喹喔啉酮长链酸酯或长链酰胺可以拓展HDAC的范围，开辟肿瘤治疗新药物。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术的一个方面，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中
[0010]R独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1～C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、取代的羟基C1～C6烷基(烯基/炔基)、任选取代的氨基C1～C6烷基(烯基/炔基)、取代的酰胺基C1～C6烷基(烯基/炔基)、取代的羧基C1～C6烷基(烯基/炔基)、C1～C6烷氧基、苄基或其取代衍生物、苯基或其取代基、和五元或六元杂环甲基或其取代的衍生物；
[0011]R1为羟基或C1～C6烷基；
[0012]R2为氢、C2～C6酰基或C5～C
10
芳基甲酰基；
[0013]各个R3独立的选自氢、卤素、羟基、羧基、巯基、C
1-C6烃硫基、C
1-C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、羟基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、氨基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、酰胺基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、羧基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、C1～C6烷氧基；
[0014]m选自1、2、3或4的整数；
[0015]X为O或NH；
[0016]A为(CH2)
n
，n选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
[0017]B为O或CH2；
[0018]和C为CH2、CH＝CH或者为下式(2I)所示的基团，
[0019][0020]其中
[0021]各个R4独立的选自氢、卤素、羟基、羧基、巯基、C
1-C6烃硫基、C
1-C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、羟基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、氨基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、酰胺基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、羧基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、和C1～C6烷氧基；
[0022]s为选自1、2、3或4的整数；t为选自0、1、2或3的整数；u为选自0、1或2的整数；虚线的键可存在或不存在，若虚线存在，表示为双键，则(2I)的构型为E式或Z式，若虚线不存在，则表示虚线处的键也不存在，苯环直接与(CH2)t连接。
[0023]在本专利技术的一个实施方案中，其中所述各个R3均为氢。
[0024]在本专利技术的一个实施方案中，当R1为羟基时，X为NH，R2为氢；当R1为C1～C6烷基时，X为O，其中C1～C6烷基为甲基或乙基，R2为氢或乙酰基。
[0025]在本专利技术的一个实施方案中，R为异丙基、苄基、邻甲基苄基。
[0026]根据本专利技术的另一个方面，提供了选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
[0027]4-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)丁酸乙酯；
[0028]5-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、C1～C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、羟基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、氨基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、酰胺基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、羧基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、C1～C6烷氧基、苄基或其取代衍生物、苯基或其取代的衍生物、和五元或六元杂环甲基或其取代的衍生物；R1为羟基或C1～C6烷基；R2为氢、C2～C6酰基或C5～C
10
芳基甲酰基；各个R3独立的选自氢、卤素、羟基、羧基、巯基、C
1-C6烃硫基、C
1-C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、羟基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、氨基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、酰胺基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、羧基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、和C1～C6烷氧基；m选自1、2、3或4的整数；X为O或NH；A为(CH2)
n
，n选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；B为O或CH2；和C为CH2、CH＝CH或下式(2I)所示的基团，其中各个R4独立的选自氢、卤素、羟基、羧基、巯基、C
1-C6烃硫基、C
1-C6烷基(烯基/炔基)、卤代C1～C6烷基(烯基/炔基)、羟基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、氨基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、酰胺基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、羧基取代的C1～C6烷基(烯基/炔基)、和C1～C6烷氧基；s为选自1、2、3或4的整数；t为选自0、1、2或3的整数；u为选自0、1或2的整数；虚线的键可存在或不存在，若虚线存在，表示为双键，则(2I)的构型为E式或Z式，若虚线不存在，则表示虚线处的键也不存在，苯环直接与(CH2)
t
连接。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，各个R3均为氢。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为羟基时，X为NH，R2为氢；当R1为C1～C6烷基时，X为O，其中C1～C6烷基为甲基或乙基，R2为氢或乙酰基。4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R为异丙基、苄基、邻甲基苄基。5.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：4-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)丁酸乙酯；5-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)戊酸乙酯；6-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)己酸乙酯；8-((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)辛酸乙酯；4-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)丁酸乙酯；5-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)戊酸乙酯；6-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)己酸乙酯；7-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)庚酸乙酯；8-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)辛酸乙酯；4-((4-乙酰基-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)丁酸乙酯；5-((4-乙酰基-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)戊酸乙酯；7-((4-乙酰基-2-(2-甲基苄基)-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)庚酸乙酯；4-(((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯；(E)-4-(((4-乙酰基-2-苄基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)-2-丁烯酸乙酯；(E)-3-(4-(3-((4-乙酰基-2-异丙基-3-氧代-3，4-二氢苯并[f]喹喔啉-6-基)氧基)丙氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王恒山，陈碧炎，黄晓超，黄日镇，覃坚妹，杨金金，陈雪，贾强，褚长虎，胡琼莹，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：