噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术属医药技术领域，具体涉及噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述噻唑并嘧啶类化合物由式(I)所示，其为PI3K抑制剂，可以用于制备预防和/或治疗与PI3K活性相关的疾病的药物，如肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢功能障碍、内分泌功能障碍或神经疾病。内分泌功能障碍或神经疾病。内分泌功能障碍或神经疾病。

【技术实现步骤摘要】
噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)属于脂质激酶家族，根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同，可分为三大类(I、II和III)。目前研究最为深入的是I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，其由一个调节亚基(p85)和一个催化亚基(p110)组成。I类PI3K包含4个亚型，其中PI3Kα和PI3Kβ其两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型PI3Kδ和PI3Kγ则主要分布在白细胞中(Vanhaesebroeck等，Trends Biochem Sci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，从而将各种生长因子及细胞因子的信号传导至细胞内。PIP3则作为细胞内的第二信使，可激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(protein kinase B，AKT)以及下游的效应器，包括哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mTOR)，从而调控多种细胞功能。
[0003]PI3K信号通路是肿瘤细胞中最常见的异常信号通路之一，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。特别是编码p110α的基因PIK3CA在大多数肿瘤，如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤、白血病等中出现大量扩增和变异(Zhao等，Nat.Drug Discov.Rev.2009，8:627-644)。近年来，PI3K及其通路上的其他相关节点如AKT和mTOR都成为靶向抗肿瘤药物的热门靶标。多种结构骨架类型的PI3K抑制剂陆续被报道，它们在细胞与动物模型中都显示了优越的抗肿瘤效果，并且有多个化合物以单药或联合给药的方式针对实体瘤和血液肿瘤开展了临床试验，如BKM120(Novartis，临床III期)、BEZ235(Novartis，临床II期)、PF-05212384(Pfizer，临床II期)，BAY 80-6946(Bayer，临床III期)、XL147(Exelixis，临床I/II期)等。
[0004]PI3K已成为了非常有吸引力的药物靶标，研发用于预防和/或治疗PI3K相关疾病的更安全有效的PI3K抑制剂一直是本领域亟待解决的问题。
[0005]CN105693744A公开了一种取代的噻吩并嘧啶化合物，其在激酶水平上具有较好的PI3Kα抑制活性，然而，其在细胞水平上的活性较差，很难成功地作为药物在体内发挥作用。
[0006]因此，本领域仍然需要开发能够在体内发挥作用的、活性更强的新的PI3K抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术解决的技术问题是提供一种新的PI3K抑制剂，其制备方法、药物组合物和用途，此类PI3K抑制剂对I类PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特别是对PI3Kα有较强的抑制活性，从而对由PI3K介导的疾病如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢功能障碍、内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。
[0008]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中
[0012]R1选自含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-9元杂环烷基；优选地，所述的R1选自：
[0013][0014]其中，所述R1任选地被m个Ra取代；
[0015]每个Ra独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基；优选的，每个Ra独立地选自甲基、甲氧基；
[0016]m为0、1、2、3或4；优选的，m为0、1或2；
[0017]R2选自6-10元芳基或含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；优选地，所述的R2选自：
[0018][0019]其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被n个Rb取代；
[0020]每个Rb独立地选自以下的基团：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基；
[0021]n为0、1、2、3、4或5。
[0022]优选地，所述化合物选自：
[0023][0024]本专利技术技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种如上所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0025]优选地，所述的药物组合物还包含除所述化合物或其药学上可接受的盐之外的药物活性成分。
[0026]本专利技术技术方案的第三方面是提供了如上所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗PI3K介导的疾病的药物中的用途。
[0027]优选地，所述的PI3K介导的疾病包括肿瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症、代谢功能障碍、内分泌功能障碍或神经疾病。
[0028]本专利技术技术方案的第四方面是提供了所述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0029][0030](1)以化合物A为起始物料，经过亲核进攻反应制备化合物B；
[0031](2)将化合物B与KSCN反应制备化合物C；
[0032](3)将化合物C与铁粉/醋酸反应制备化合物D
[0033](4)将化合物D与亚硝酸叔丁酯和溴化铜反应制备化合物E
[0034](5)将化合物E与芳基硼酸酯偶联制备式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0035]R1和R2的定义同本专利技术技术方案的第一方面相同。
[0036]以下就本专利技术所使用的部分术语定义如下，其它未定义的术语具有所属
技术人员公知的含义。
[0037]卤素是指氟、氯、溴或碘。
[0038]C
1-3
烷基指具有1至3个碳原子的直链及支链饱和脂族烃基基团。此类基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0039]C
1-3
烷氧基是指-O-烷基，其中该烷基含有1至3个碳原子且为直链、支链或环状。此类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
[0040]3-9元杂环烷基是指具有3至9个环原子的饱和的单环、稠合、螺环或多环结构。此类基团的实例包括但不限于：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基及四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基。
[0041]芳基是指单环或双环的芳香性碳环基团，其通常具有6-10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-9元杂环烷基；所述R1任选地被m个Ra取代；每个Ra独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基；m为0、1、2、3或4；R2选自6-10元芳基或含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被n个Rb取代；每个Rb独立地选自以下的基团：氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基；n为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1选自：所述R1任选地被m个Ra取代，每个Ra独立地选自甲基、甲氧基；m为0、1或2。3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：许恒，陈晓光，林松文，金晶，季鸣，吴德雨，张敬博，伏蓉，张妍，张明祎，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：