一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法技术

本发明专利技术所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，在X

【技术实现步骤摘要】
一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法


[0001]本专利技术属于抗血栓制药
，具体地涉及依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法。

技术介绍

[0002]依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)阻滞剂，它可选择性、可逆性且直接抑制凝血因子FXa，从而抑制血栓形成。2011.04.22日首次在日本获批上市，随后在欧美、中国等全球39个国家和地区上市；依度沙班可用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞、静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防以及预防静脉血栓栓塞(VTE)。
[0003]依度沙班对甲苯磺酸盐，化学名称为N1‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑
N2‑
[(1S，2R，4S)
‑4‑
[(二甲氨基)羰基]‑2‑
[(4，5，6，7
‑
四氢
‑5‑
甲基噻唑啉[5，4
‑
c]吡啶
‑2‑
基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺(对甲基苯磺酸)。
[0004]化学结构式：
[0005][0006]依度沙班已知在强酸水溶液中表现出良好的溶解度，但在中性水溶液(中性的缓冲液等)中溶解性降低，导致临床效果下降。
[0007]另外CN112494489A/CN107773547A均报道依度沙班由于自身分子结构的原因容易吸潮，是影响制成制剂不稳定性的主要因素。在室温放置一定时间，会出现溶出不理想的情况；同时由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。此外，现有技术中制备的依度沙班缓释片仍然遇到缓释不稳定、波动大、辅料难以选择、制剂不稳定、易吸潮等需要解决的问题。
[0008]已有文献仅报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物的晶型，第一三共株式会社专利CN102791719A(WO201115066)中报道了I型、II型晶体制备方法；CN103080078B(WO2012002538)中报道了使用高纯度的中间体{(1R，2S，5S)
‑2‑
氨基
‑5‑
[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐晶体，可以制备高纯度的依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物；CN105777779A专利报道了依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物新晶型，专利中指出提供的对甲苯磺酸依度沙班杂质含量更低，更有利于体现安全可控的用药原则。
[0009]CN112741812A一种依度沙班固体药物组合物及其制备方法，在长期条件下(25℃
±
2℃、RH60％
±
5％)，参比制剂Ⅱ的溶出度从91％降到了82％。
[0010]目前，为了解决现有技术存在的技术问题，我们发现针对依度沙班对甲苯磺酸盐晶型报道不多，还需进一步挖掘稳定性好、溶解度好、生物利用度高及优势明显的新晶型，本专利技术目的提供一种新依度沙班对甲苯磺酸盐无定型及其制备方法和应用。

技术实现思路

[0011]现有技术依度沙班容易吸潮，由于其强引湿性和较差的流动性，也给制剂带来一定的操作难度。现有技术无依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物报道。本专利技术的目的是提供一种既具有良好溶解性又具有良好稳定性的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型，提供一种依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物及其制备方法和应用。
[0012]本专利技术提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐物理和化学稳定性良好，溶解度、引湿性符合药用要求，能稳定储存；本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术缺陷，避免了依度沙班对甲苯磺酸盐转晶的风险，从而避免了药物制剂在存储过程中溶解度、溶出率和生物利用度发生改变；药品质量好，质量符合药用标准。本专利技术所提供的无定型依度沙班对甲苯磺酸盐的制备方法工艺简便，能大大降低药物生产成本，且对环境友好，适合工业化生产，社会经济价值高。
[0013]本专利技术提供一种式I依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，结构如下：
[0014][0015]本专利技术所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，具有图1所示的粉末X射线衍射图谱。
[0016]药物无定型的物质分子以完全无序方式排列，为热力学亚稳态结构，体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的峰，符合无定型的特征。本专利技术所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物在X
‑
射线粉末衍射(XRPD)谱图中没有明显且尖锐的峰。
[0017]进一步说，本专利技术所述的依度沙班对甲苯磺酸盐的无定型物，在X
‑
射线粉末衍射XRPD谱图2θ为3
°
～40
°
之间有个宽峰。
[0018]所示依度沙班对甲苯磺酸盐的晶型是无定型，具有以下特征：
[0019](1)其X
‑
射线粉末衍射图基本上如图1所示；其晶型纯度至少99％，更高纯度达到99.5％以上；
[0020](2)其粒径D90≤30微米或者D50≤10微米或者D10≤5微米；
[0021](3)暴露于65％相对湿度条件下3天，再次称重，吸湿增加不超过3％；
[0022](4)在2
‑
8℃、75％相对湿度下连续放置12个月和在25
±
5℃、65％相对湿度下连续放置6个月，本专利技术对甲苯磺酸盐无定型样品也未发生任何转晶现象，仍然为本专利技术图1所示无定型XRPD X
‑
射线粉末衍射图，该无定型能保持良好的稳定性。
[0023]本专利技术还提供一种制备依度沙班对甲苯磺酸盐无定型的方法，包括如下步骤：
[0024]以依度沙班对甲苯磺酸盐为原料，使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，在不同温度下进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液喷雾干燥，再对喷雾干燥的产品经真空干燥，即得依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物。
[0025]该步骤其特征在于，使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，选自酯类、醇类、醚类、酮类、酰胺类、腈类、烷烃类或卤代烃类溶剂中的一种或多种，优选醇类或卤代烃类或醇类和卤代烃类或醇类和酮类溶剂；酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸正丁酯，醇类溶剂可选自甲醇或乙醇等，醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，酮类溶剂选自丙酮或2
‑
丁酮，酰胺类溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺或N
‑
甲基吡咯烷，腈类溶剂选自乙腈，烷烃类选自正庚烷或甲基环己烷，卤代烃类选自二氯甲烷；进一步优选甲醇或二氯甲烷或甲醇和二氯甲烷或甲醇和丙酮，最优选甲醇和二氯甲烷或甲醇和丙酮。
[0026]本专利技术中，所述该步骤中使用依度沙班对甲苯磺酸盐用量与使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂的体积比选自1:(1
‑
30)g/mL，优选1:(6
‑
20)g/mL。
[0027]该步骤中可使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，本专利技术优选醇类或卤代烃类或醇类和卤代烷烃或醇类和酮类溶剂，例如醇类(例如：甲醇)与卤代烷烃(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，结构如下：包含依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物的X
‑
射线粉末衍射在2θ角3
°
～40
°
之间范围内无尖锐衍射峰；优选地，所述依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。2.根据权利要求1所述的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，其特征在于，所述的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，在X
‑
射线粉末衍射XRPD谱图2θ为10
°
～35
°
之间有个宽峰。3.根据权利要求2所述的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，其特征在于，所述的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物，具有以下任一特征：(1)其X
‑
射线粉末衍射图基本上如图1所示，其晶型纯度至少99％，更高纯度达到99.5％以上；(2)其粒径D90≤30微米；(3)暴露于65％相对湿度条件下3天，吸湿增加不超过3％；(4)在2
‑
8℃、75％相对湿度下连续放置12个月和在25
±
5℃、65％相对湿度下连续放置6个月，未发生任何转晶现象，X
‑
射线粉末衍射图基本上如图1所示。4.一种制备权利要求1
‑
3任意一项所述的依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物的方法，所述方法包含以下步骤：以依度沙班对甲苯磺酸盐为原料，使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂，在不同温度下进行溶解至澄清，过滤；将所得溶液喷雾干燥后，再经真空干燥，即得依度沙班对甲苯磺酸盐无定型物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，依度沙班对甲苯磺酸盐水合物选自依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物，进一步优选依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物Form I晶型。6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述依度沙班对甲苯磺酸盐用量与使用单一溶剂或者不同比例混合溶剂的体积比选自1:(1
‑
30)g/mL，优选1:(6
‑
20)g/mL。7.根据权利要求6...

【专利技术属性】
技术研发人员：金飞敏，曹铭，陈玉凤，李朋伟，高强，郑保富，李硕梁，
申请(专利权)人：上海皓元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：