一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途，具体地，本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、含溴结构域蛋白质、TANK结合激酶等降解的应用。的应用。的应用。

【技术实现步骤摘要】
一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是全球最常见癌症之一，是导致全球成人男性死亡的癌症第二大杀手。前列腺癌在早期并无显著症状，且生长较为缓慢，到达晚期阶段会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位，一般患者被发现时已是癌症晚期。在美国，前列腺癌的发病率已超过肺癌而成为第一位危害男性健康的癌症。我国2016年前列腺癌新发患者为12万人，预计至2030年，我国前列腺癌新发患者数量将达到23.7万人，新发患者数量的年复合增长率为5％。也意味着未来10年，我国前列腺癌的发病率将进入高峰期，成为男性癌症第一杀手。由于早期诊断率较低，中国前列腺癌患者的死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98％以上，而同样的患者在中国生存率仅为50％。
[0003]前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。内分泌治疗是常规的治疗手段之一，例如晚期PCa的治疗标准主要为雄激素剥夺疗法(ADT)，如采用手术去势(双侧睾丸切除)/药物去势(如注射诺雷得)。ADT疗法在治疗的初期具有显著的效果，但是随着疾病的进展，雄激素受体(AR)发生突变，突变的AR对于低水平的雄激素更加敏感，从而驱使疾病进展为去势抵抗前列腺癌(CRPC)。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为CRPC。此外，高达30％的前列腺癌患者会在初步治疗的10年内转变为转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)。目前临床上，确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为无症状或轻微症状转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。
[0004]目前获批的用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的口服药物，主要有阿比特龙和恩扎鲁胺。其中，阿比特龙为新型的雄激素生物合成抑制剂，它能够阻断睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞内环境中雄激素的合成。而恩扎鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，能够竞争性的抑制雄激素与受体的结合。当恩扎鲁胺与AR结合后，也可以进一步抑制AR的细胞核转运，从而阻断AR与DNA的相互作用。
[0005]尽管为去势难治性的，CRPC仍依赖于AR信号传导轴以继续生长。AR的突变，使得靶向AR的小分子拮抗活性降低，甚至转变为AR激动剂，这在临床上表现为耐药。因此选择性的雄激素受体降解剂(SARD)不仅能够抑制雄性激素受体，阻断雄激素受体信号传导的过程，同时也能够降解受体本身，带来更多的受益。

技术实现思路

[0006]专利技术人发现，将一个可以与AR蛋白相互作用的分子，与含有特定结构的哒嗪酮片段相连(通过特定的中间连接)，这样得到的嵌合型分子具有细胞内部降解AR的活性。
[0007][0008]这也提示，这种化合物设计思路，即：特定的哒嗪酮片段、特定的中间连接，与蛋白质(不仅仅是雄激素受体)作用片段拼合而成的分子，具有降解蛋白质的潜力。
[0009]在本专利技术的一方面，本专利技术提出了式(Y)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
[0010]L
‑
CLM(Y)，
[0011]其中，
[0012]L选自单键或连接基团，
[0013]CLM选自
[0014]环A选自苯基和5
‑
10元杂芳基；
[0015]R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
[0016]各Rx、Ry分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
[0017]R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R
’
取代；
[0018]R
’
分别独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、NH2、CH3、CH2F、CHF2和CF3；
[0019]n为0、1、2、3或4。
[0020]本专利技术的一些方案中，其选自，PTM
‑
L
‑
CLM(Y
‑
1)，其中，PTM选自结合到标靶蛋白质、标靶多肽或其片段的蛋白质标靶部分，PTM通过L与CLM相连，其他变量如本专利技术所定义。
[0021]本专利技术的一些方案中，上述CLM选自本专利技术的一些方案中，上述CLM选自其他变量如本专利技术所定义。
[0022]本专利技术的一些方案中，上述标靶蛋白质、所述标靶多肽或所述其片段具有选自以下生物功能至少之一：结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导，其他变量如本专利技术所定义。
[0023]本专利技术的一些方案中，上述标靶蛋白质选自结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞整合功能相关的蛋白质、具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节剂活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性蛋白质、结合活性脂质碳水化合物、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的
蛋白质和参与运输的蛋白质，其他变量如本专利技术所定义。
[0024]本专利技术的一些方案中，上述标靶蛋白质选自B7.1、B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和细胞凋亡途径中的其它伴侣、C5a受体、HMG
‑
CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶类型4、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白、组胺受体、5
‑
脂加氧酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR和类似物、HIV
‑
1蛋白酶、HIV
‑
1整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性、蛋白质P
‑
糖蛋白、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56 lck、CD4、CD5、IL
‑
2受体、IL
‑
1受体、TNF
‑
αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA
‑
4整合蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、Ras/Raf/MEK/ERK途径、白介素
‑
1转化酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA螺旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶、鼻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Y)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，L
‑
CLM
ꢀꢀꢀ
(Y)，其中，L选自单键或连接基团，CLM选自环A选自苯基和5
‑
10元杂芳基；R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被1、2或3个R取代；各Rx、Ry分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6烷氧基任选被1、2或3个R取代；R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R
’
取代；R
’
分别独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、NH2、CH3、CH2F、CHF2和CF3；n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自，PTM
‑
L
‑
CLM(Y
‑
1)，其中，PTM选自结合到标靶蛋白质、标靶多肽或其片段的蛋白质标靶部分，PTM通过L与CLM相连。3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，所述CLM选自CLM选自4.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，所述PTM选自TANK结合激酶1、雌激素受体α、含溴结构域的蛋白质4、雄激素受体和c
‑
Myc。5.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，所述PTM选自其中，各环B、环D分别独立地选自6
‑
12元芳基和5
‑
12元杂芳基；环C选自C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环烷基；各L
A
、L
B
分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、
‑
NH(C＝O)
‑
、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
、C2‑3烯基和C2‑3炔基；各R2、R
B
、R
D
分别独立地选自H、NO2、卤素、NH2、CN、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷基或
C1‑6烷氧基任选被1、2或3个R取代；R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个R
’
取代；R
’
分别独立地选自H、卤素、C1‑6烷基、OH、NH2、CH3、CH2F、CHF2和CF3；各m、p、q分别独立地为0、1、2、3或4。6.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L选自各L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、3
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑6烷基
‑
、苯基和5
‑
9元杂芳基，所述C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环烷基、3
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑6烷基
‑
、苯基或5
‑
9元杂芳基任选被1、2或3个R
L
取代；R
L
分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基和C1‑6烷氨基，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷氧基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢唯强，陆洪福，吕永聪，彭建彪，郭海兵，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：