1,3,5-三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术提供了1,3,5

【技术实现步骤摘要】
1,3,5
‑
三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
[0001]本申请是基于申请日为2018年1月22日，申请号为201880006416.0，专利技术名称为“1,3,5
‑
三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求分别于2017年1月22日和2017年7月13日向中国国家知识产权局提交的第201710047243.4号和第201710570764.8号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。


[0004]本专利技术属于医药化学领域，涉及1,3,5
‑
三嗪衍生物的盐及其晶体，更具体而言涉及4
‑
(叔丁氧氨基)
‑6‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
胺的盐及其晶体，还涉及1,3,5
‑
三嗪衍生物的盐及其晶体的制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0005]IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2
‑
氧化戊二酸酯(即，a
‑
酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。
[0006]Enasidenib(AG
‑
221)是Agios和Celgene共同开发的第一个IDH2抑制剂，对复发难治性AML治疗后总反应率(ORR)可达41％，完全缓解率(CR)可达27％。有效患者中76％坚持治疗至少6个月，其中44％的患者病情稳定。
[0007]对于确定的具有商业用途的活性化合物而言，活性成分的化学稳定性、固态稳定性，体内代谢性质和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产、储存是十分重要的。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种结构如式I所示的1,3,5
‑
三嗪衍生物，其化学名称为：4
‑
(叔丁氧氨基)
‑6‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(三氟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3,5
‑
三嗪
‑2‑
胺，
[0009][0010]本专利技术的目的在于提供式I化合物的晶体、式I化合物的盐及其晶体，所述式I化合物晶体、式I化合物的盐及其晶体的稳定性高，吸湿性小，具有较好的体内代谢水平、较长的半衰期，且IDH2抑制剂活性较好，在物性、安全性及代谢稳定性方面都有较好的性质，作为药物的价值较高。
[0011]本专利技术涉及式I化合物的晶体。
[0012]一方面，本专利技术提供式I化合物的A晶型，其特征是X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
和21.7
°
处有衍射峰；典型地，X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、21.7
°
、23.5
°
、24.4
°
和26.2
°
处有衍射峰；更典型地，X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、21.7
°
、22.4
°
、22.8
°
、23.5
°
、24.0
°
、24.4
°
、26.2
°
和29.8
°
处有衍射峰；更典型地，X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1
°
、12.3
°
、14.3
°
、14.6
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、19.7
°
、20.1
°
、21.7
°
、22.4
°
、22.8
°
、23.5
°
、24.0
°
、24.4
°
、26.2
°
和29.8
°
处有衍射峰。
[0013]作为本专利技术的一个实施方式，本专利技术式I化合物的A晶型的X
‑
射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度具有表1所表示的特征：
[0014]编号2θ(度)相对强度(I/I0)110.178.9212.310.2314.38.9414.67.7516.142.4617.551.6718.9100819.710.5920.111.81021.774.21122.414.51222.816.51323.526.81424.015.61524.428.11626.237.81729.813.3
[0015]表1
[0016]在本专利技术的一些实施方案中，式I化合物的A晶型具有基本上如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0017]非限制性地，本专利技术提供了式I化合物的A晶型一个典型实例的差示扫描量热(DSC)测量图，DSC图表绘制了来自样品的作为温度的函数的热流，所述温度速率变化为约10℃/min。其特征在于，在约224.8℃处有吸收峰。
[0018]另一方面，本专利技术提供了式I化合物的A晶型的制备方法，包括：室温下，将式I化合物溶于有机溶剂，待溶清后减压浓缩，干燥，得到式I化合物的A晶型。其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和1，4
‑
二氧六环中的一种或一种以上任意比例的混合溶剂；在一些实施方案中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环和它们的混合溶剂。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物的A晶型，其特征是X
‑
射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
和21.7
°
处有衍射峰；优选，在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、21.7
°
、23.5
°
、24.4
°
和26.2
°
处有衍射峰；进一步优选，在约10.1
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、21.7
°
、22.4
°
、22.8
°
、23.5
°
、24.0
°
、24.4
°
、26.2
°
和29.8
°
处有衍射峰；更进一步优选，在约10.1
°
、12.3
°
、14.3
°
、14.6
°
、16.1
°
、17.5
°
、18.9
°
、19.7
°
、20.1
°
、21.7
°
、22.4
°
、22.8
°
、23.5
°
、24.0
°
、24.4
°
、26.2
°
和29.8
°
处有衍射峰；更进一步优选，其具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。2.权利要求1所述式I化合物的A晶型，其特征在于，差示扫描量热测量图在约224.8℃处有吸收峰。3.权利要求1或2所述的式I化合物的A晶型的制备方法，其特征在于，室温下，将式I化合物溶于有机溶剂，待溶清后减压浓缩，干燥，得到式I化合物的A晶型；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和1，4
‑
二氧六环中的一种或一种以上任意比例的混合溶剂；任选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环和它们的混合溶剂；或将式I化合物在有机溶剂中打浆，过滤，干燥，得到式I化合物的A晶型；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄体聪，肖慧丰，赵锐，刘飞，魏玮，徐宏江，王晓金，武静丽，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：