一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法，包括以下步骤：Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M

【技术实现步骤摘要】
一种烷烃链侨联A
β
抑制剂的荧光探针及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针及其制备方法。

技术介绍

[0002]尽管全球对阿尔茨海默病(AD)的研究已有100多年,但目前仍缺乏有效的治疗手段。早期诊断技术的缺乏,使得AD治疗药物在开发时往往选取已出现明显症状的中晚期患者,此时患者脑内已积累了大量不可逆转的神经损伤,这被认为是AD药物研发高失败率的主要原因之一。目前AD的临床诊断主要基于NINCDS
‑
ADRDA定义的AD诊断标准、患者家族疾病史以及临床表现,因此诊断往往缺乏准确性。伴随AD发病机制的研究，β
–
淀粉样蛋白(Aβ)及其聚集状态的作用成为了研究重点。Aβ寡聚体和Aβ纤维分别与AD的早期和晚期相关，因而研究选择性靶向不同聚集状态的Aβ荧光探针有望开发可用于AD早期发现和监测的诊断工具。光学成像因其具有无创，非辐射，价格低廉、可实时进行体内外多靶点监测等优势而受到广泛关注。光学成像最大的不足是难以达到检测所需的穿透深度,而波长范围在650～900nm的近红外光具有较好的穿透深度，能够适应体内检测需求，且该波长范围下生物物质的自荧光干扰最小，对生物样品的光损伤也最小；目前已有多个近红外荧光探针被开发用于体内检测，但是主要应用于肿瘤成像领域，因此开发可用于对Aβ有着很好靶向抑制作用同时拥有良好的灵敏度、较高的亲和力和早期检测能力的新型荧光探针对AD的早期诊断与治疗具有极大的研究意义和挑战性。
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技术实现思路

[0003]本专利技术的主要目的在于提供一种对β
‑
淀粉样蛋白起到靶向抑制作用、高灵敏度、高选择性的阿尔兹海默症早期诊断治疗荧光探针，可以有效解决
技术介绍
中的问题。
[0004]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB
‑
C
n
‑
M)，其特征在于，其分子结构式为：
[0005][0006]式中二吡咯甲川氟硼络合物的8位有一个与Aβ抑制剂(M)侨联的苯基取代基、1,7
‑
位有两个烷基，3,5
‑
位有两个三苯胺，Aβ抑制剂(M)具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种。
[0007]其反应路线如下式所示：
[0008][0009]一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针(NB
‑
C
n
‑
M)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0010](1)将甲基吡咯、对
‑
乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～3:1～1.5混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3
‑
二甲基
‑
5,6
‑
二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；
[0011]将BODIPY、4
‑
N,N
‑
二苯基胺苯甲醛、催化剂A按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean
‑
Stark装置的圆底烧瓶中，120℃
‑
150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean
‑
Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3
‑
5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；
[0012](2)Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到固体产物M
‑
L
n
。
[0013](3)NB与M
‑
L
n
按照摩尔比1:1～3溶解到氯仿中，加入0.1～1当量(M:M)催化剂B，60～100℃搅拌1h～12h，室温～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层析柱分离提纯，反应结束后得到最终产物NB
‑
C
n
‑
M。
[0014]进一步地，所述NB的合成步骤：所述催化剂A为对甲苯磺酰胺。
[0015]优选地，所述M
‑
L
n
的合成步骤：DCC/DMAP为催化剂。
[0016]进一步地，所述M
‑
L
n
的合成步骤：所述Linker为丁二酸、己二酸、辛二酸以及壬二酸中的一种。
[0017]优选地，所述M
‑
L
n
的合成步骤：所述Aβ抑制剂(M)和linker的摩尔比为1:1～1.3。
[0018]进一步地，所述NB
‑
C
n
‑
M的合成步骤：所述催化剂B为DCC/DMAP，其摩尔比1:0.1～1/0.1～1。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0020]一、本专利技术采用近红外荧光探针与含有烷烃链的连桥侨联Aβ抑制剂通过酯化反应结合，其中近红外荧光特性区别于生物组织自身荧光信号，并对阿尔兹海默症早期发生的多肽区域突变位点FF有效识别结合呈现荧光，近红外荧光标记含有烷烃链连桥侨联的Aβ抑制剂后协同作用使得该近红外荧光探针能跨越血脑屏障，到达中枢神经系统，能够实现对AD早期诊疗一体化；
[0021]二、Aβ抑制剂不仅对Aβ寡聚体的形成有很好的抑制效果，还可以有效的破坏Aβ原纤维的稳定；
[0022]三、同时该探针制备温和，性能优异，有很好的潜在应用价值。
附图说明
[0023]图1是本专利技术得到的BODIPY类荧光探针NB
‑
C2‑
K(kaempferol)的核磁氢谱图。
[0024]图2是本专利技术得到的BODIPY类荧光探针NB
‑
C2‑
C(curcumin)的核磁氢谱图。
[0025]图3是本专利技术得到的BODIPY类荧光探针NB
‑
C2‑
R(resveratrol)的核磁氢谱图。
[0026]图4是本专利技术得到的BODIPY类荧光探针NB
‑
C2‑
K(resveratrol)对FF纳米纤维识别的荧光成像图。
具体实施方式
[0027]为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。
[0028]以下实施例1，例2与例3所用的NB制备方法，如下：
[0029本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针，其特征在于，其分子结构式为：式中二吡咯甲川氟硼络合物的8位有一个与Aβ抑制剂(M)侨联的苯基取代基、1,7
‑
位有两个烷基，3,5
‑
位有两个三苯胺，Aβ抑制剂(M)具体为山柰酚、姜黄素和白藜芦醇中的任一种。其反应路线如下式所示：
2.一种如权利要求1所述的烷烃链侨联Aβ抑制剂的荧光探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将甲基吡咯、对
‑
乙羟基苯甲醛按照摩尔比2～3:1～1.5混合溶解到二氯甲烷中，加入1～1.3当量三乙胺(M:M)，室温搅拌1h～6h，冰浴中缓慢滴加1～3当量的三氟化硼乙醚(M:M)，搅拌0.5～3h，加入1～3当量的2,3
‑
二甲基
‑
5,6
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二氰基苯醌，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，采用层析柱分离提纯，得到橙黄色固体产物BODIPY；将BODIPY、4
‑
N,N
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二苯基胺苯甲醛、催化剂A按照摩尔比1～1.3:2～2.3:0.1～1溶于甲苯和哌啶的混合溶液中(v/v:1/1)，置于装有Dean
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Stark装置的圆底烧瓶中，120℃
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150℃加热回流，直到所有溶剂都被Dean
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Stark装置收集，再向反应介质中加入甲苯和哌啶，重复3
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5次，TLC跟踪至原料反应完全后，柱层析，减压蒸馏除去溶剂后，得到黑色固体产物NB；(2)Aβ抑制剂(M)、DCC/DMAP按照摩尔比1:0.1～1/0.1～1溶解到氯仿中，加入1～1.3当量含有烷烃链的(M:M)Linker，50～100℃搅拌1～6h，25℃～60℃真空旋蒸除去溶剂，采用层...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵应时，权莉，林岳宾，宋钦涌，岳江涛，
申请(专利权)人：淮阴工学院，
类型：发明
国别省市：