含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、制备方法及其药物组合物，及其作为NK抑制剂在治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症以及性激素依赖性等相关疾病中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。同。同。

【技术实现步骤摘要】
含三唑基的并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含三唑基的并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]神经激肽(Neurokinin，NK)包含P物质(substance P，SP)、神经激肽A和神经激肽B，其对应的三类受体分别为神经激肽1受体(NK1R)、神经激肽2受体(NK2R)和神经激肽3受体(NK3R)。这三类受体均为G蛋白偶联受体，其中NK1R分布最为广泛，在中枢和周围神经系统均有分布，NK2R主要分布在周围神经系统，NK3R主要分布在中枢神经系统。目前NK受体抑制剂已被应用于治疗更年期潮热、抑郁症、精神分裂等疾病，特别是NK3R与更年期综合症潮热等症状密切相关，NK3R抑制剂已被证明具有很好的改善更年期潮热的作用。
[0003]更年期潮热(Menopausal hot flashes)是指更年期的人时常出现的潮热、出汗等症状，是更年期综合症的突出表现特征。更年期潮热是由于体内雌激素水平下降引起血管舒缩功能障碍所致。当体内雌激素下降时，会造成大脑误认为是体温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
cc
、
‑
(CH2)
n
OR
cc
、
‑
(CH2)
n
SR
cc
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
cc
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
cc
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
cc
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
cc
R
dd
、
‑
(CH2)
n
NR
cc
C(O)R
dd
或
‑
(CH2)
n
NR
cc
S(O)
m
R
dd
中的一个或多个取代基所取代；R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；或者，任意两个相邻或不相邻的R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氧代基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氧代基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧
基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氧代基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
aa
、R
bb
、R
cc
和R
dd
各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；x为0、1、2、3、4、5或6；y为0、1、2、3、4、5或6；z为0、1、2、3、4或5；m为0、1或2；且n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选C6‑
10
芳基；更优选苯基。3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环C选自C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；优选含1
‑
3个选自N、O或S原子的5
‑
6元杂芳基；更优选噻二唑基或吡啶基。4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，任选的，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C1‑6烷基或C3‑6环烷基。5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n
NR
aa
S(O)
m
R
bb
；优选含1
‑
3个选自N、O或S原子的3
‑
8元杂环基、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
P(O)R
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
或
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
；优选
‑
(CH2)
n
OCN、
‑
(CH2)
n
OCH2F、
‑
(CH2)
n
OCH3、
‑
(CH2)
n
SCH2F、
‑
(CH2)
n
SCH3、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
CH3、(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
NHCH3、
‑
(CH2)
n
N(CH3)2、
‑
(CH2)
n
C(O)NH2、
‑
(CH2)
n
C(O)NHCH3、
‑
(CH2)
n
C
(O)N(CH3)2、
‑
(CH2)
n
C(O)OEt、
‑
(CH2)
n
P(O)(CH3)2、任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基、5
‑
14元杂芳基、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CH2)
n
R
aa
、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
SR
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
、
‑
(CH2)
n
C(O)OR
aa
、
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
C(O)R
bb
或
‑
(CH2)
n
NR
aa
S(O)
m
R
bb
，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，任选的，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选C1‑6烷基、卤素、C6‑
10
芳基、含1
‑
3个选自N、O或S原子的3
‑
8元杂芳基或
‑
(CH2)
n
SR
aa
；所述的C1‑6烷基、杂芳基和C6‑
10
芳基，任选的，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R
aa
、R
bb
、R
cc
和R
dd
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基，任选的，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
14
芳基和5
‑
14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：其中：R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏熠东，陈晓坡，汪军，毛枭峰，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：