包封萜类化合物和/或大麻素的治疗性纳米颗粒制造技术

本文提供包封萜类化合物和大麻素的PEGA纳米颗粒和包含所述纳米颗粒的药物组合物。还提供了制备和使用包封萜类化合物和大麻素的PEGA纳米颗粒用于治疗目的方法。PEGA纳米颗粒用于治疗目的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包封萜类化合物和/或大麻素的治疗性纳米颗粒
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年11月8日提交的美国临时申请号62/757,660和于2019年9月6日提交的美国临时申请号62/897,235的权益。这些申请的内容各自通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]瞬时受体超家族(TRP)通道，如TRPV1、TRPM8和TRPA1是非选择性阳离子通道，其将钙和钠传导到哺乳动物的一系列细胞中。它们存在于感觉神经元上，并且由于在分子水平上对拟伤害性的植物次生代谢物(例如辣椒素)和另外刺激并模拟灼热或凉爽感觉的化合物(例如大蒜素、肉桂醛、薄荷醇)的反应性，它们最初被鉴定为在伤害感受中发挥作用。
[0004]由于它们在伤害感受中的作用，TRP通道已被鉴定为治疗疼痛障碍的靶标。TRP通道的拮抗作用和激动作用都已被用于疼痛管理。例如，TRPV1拮抗剂可用于急性镇痛。对于慢性疼痛管理，通常使用TRPV1激动剂。后一种策略利用了以下事实：持续的TRPV1受体激动作用导致细胞表面的脱敏(受体内化、降解和再循环)。TRPV1的延长激动作用还导致含有TRPV1的感觉神经元的钙和钠阳离子过载，导致细胞死亡。
[0005]在实践中，使用TRPV1激动剂实现脱敏涉及将高水平的众所周知的TRPV1激动剂辣椒素随时间反复局部施用于受影响的区域。这种治疗方法有效且成本较低。然而，它也具有弱点。
[0006]首先，高亲和力和高特异性TRPV1激动剂仅靶向含有伤害感受器的TRPV1，使参与疼痛的其他感觉神经元和TRP通道不受影响。其次，使用高亲和力和高特异性TRPV1激动剂如辣椒素在在脱敏之前治疗初期，会引起高度不适。正是由于这个原因，疱疹后疼痛目前不能使用TRPV1介导的脱敏来解决，这是由于治疗对例如胃粘膜和生殖道粘膜敏感区域的高度刺激性质。第三，辣椒素介导的脱敏治疗限于局部使用；内脏疼痛、头痛和某些肌肉骨骼疼痛病症不能通过该疗法解决。
[0007]因此，需要治疗性TRPV1配体，例如TRPV1激动剂，其亲和力低于辣椒素并且可以通过口服施用以全身缓解。这种较低亲和力的配体可以减轻脱敏期间的疼痛，从而允许敏感身体区域的局部治疗。需要具有更广泛的靶向特异性的TRPV1配体，其能够靶向多种携带伤害感受器的TRP类型，从而改善组织脱敏的程度。此外，还需要包含这样的TRPV1配体的药物组合物，其除了局部施用和长期释放这样的TRPV1配体以诱导TRPV1的长期下调之外，还适于全身性施用。口服施用对于全身使用的止痛药是非常理想的。
[0008]此类新的口服药物也可用于治疗除疼痛之外的与TRPV1相关的各种疾病。虽然TRP通道首先显示参与疼痛和伤害感受，但现在已知它们具有各种其他生理作用，表明它们可以是治疗其他疾病的靶标。例如，TRP通道已被鉴定为治疗心血管疾病的靶标；TRPV1的靶向药理学抑制已显示显著减少小鼠模型的心脏肥大。参见美国专利号9,084,786。因此，预期通过用TRPV1激动剂的受体脱敏慢性下调TRPV1水平类似地保护并潜在地挽救心脏肥大及其相关症状和结果(心脏重塑、心脏纤维化、细胞凋亡、高血压或心力衰竭)。
[0009]然而，目前还没有适合全身施用和在内脏器官中长期下调TRP的TRP激动剂的口服
或其它药理学组合物。因此，需要以与上述慢性疼痛方法类似的方式开发这样的方法。
[0010]产生纳米颗粒是改变活性分子的表面性质以使它们更具生物可利用性并改变它们全身释放的动力学的有效方式。可以产生口服纳米颗粒，其提供各种TRP通道调节剂(例如萜类化合物和大麻素)的有效的、延时释放的制剂。此类TRP配体和药理学组合物的口服制剂将提供治疗与TRP通道相关的包括疼痛病症和心血管疾病在内的各种疾病的新的和更有效的方式

技术实现思路

[0011]申请人最近证明月桂烯是一种新的TRPV1激动剂，其在长时间暴露后引起TRPV1脱敏。申请人进一步表明，其他萜类化合物和大麻素，包括本身不表现出显著TRPV1激动剂活性的那些化合物，联合应用以增加月桂烯的功效。此外，除TRPV1之外的多个TRP通道被鉴定为月桂烯的靶标，表明月桂烯的功效可能会超出TRPV1延伸到其他伤害感受神经元，其中主要疼痛传导通道是不同的TRP受体。这些发现描述于PCT申请PCT/US2018/033956中，其通过整体引用并入本文。
[0012]新的发现表明，月桂烯以及其他萜类化合物和大麻素可以是替代的治疗性TRP受体配体，其可以影响除TRPV1之外的多个TRP通道，在初始治疗期间与辣椒素相比引起更少的不适，并且可能适合全身施用用于慢性治疗。参见PCT/US2018/033956。对于新的TRPV1激动剂和激动剂混合物的治疗用途，需要进一步开发包含月桂烯和其他萜类化合物和大麻素的药物组合物，特别是允许月桂烯、其他萜类化合物或大麻素的全身施用以及慢性和长期释放的组合物。这是特别重要的，因为萜类化合物和大麻素是高度亲脂性和挥发性的，具有低沸点，因此萜类化合物和大麻素的施用限于快速释放药物或天然产品应用。
[0013]本专利技术通过提供用于全身施用(例如，口服施用)和长期释放萜类化合物和大麻素的新型治疗组合物以及制备和使用所述治疗组合物的方法来满足稳定萜类化合物和大麻素并使它们在持续释放下更具生物可利用性的需要。特别地，本专利技术采用包封萜类化合物和大麻素的PLGA纳米颗粒用于将所述萜类化合物和大麻素递送至哺乳动物受试者。另外，本专利技术提供了含有多于一种萜类化合物或大麻素的治疗组合物。治疗组合物可含有多于一个纳米颗粒群体，每个群体包封单独的萜类化合物或大麻素，或纳米颗粒群体，每个纳米颗粒包封多于一种萜类化合物或大麻素。包封在纳米颗粒中的萜类化合物或大麻素可以是合成的化合物或从化学或天然混合物中分离的化合物。在一些实施方案中，化合物从大麻提取物中分离。在一些实施方案中，δ
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9四氢大麻酚另外地或单独地包封在纳米颗粒中。
[0014]因此，在第一方面，本文提供了包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其包含一个PLGA纳米颗粒和包封在PLGA纳米颗粒中的第一萜类化合物。
[0015]在一些实施方案中，其中PLGA纳米颗粒包含PLGA共聚物，并且第一萜类化合物和PLGA共聚物的重量比为1:50至1:10。在一个实施方案中，第一萜类化合物和PLGA共聚物的重量比为约1:14。
[0016]在一些实施方案中，第一萜类化合物选自月桂烯、β
‑
石竹烯和橙花叔醇。在一些实施方案中，其中第一萜类化合物是月桂烯，并且第一萜类化合物和PLGA共聚物的重量比为约1:22。在一些实施方案中，其中第一萜类化合物是β
‑
石竹烯，并且第一萜类化合物和PLGA共聚物的重量比为1：5至1：7。在一些实施方案中，第一萜类化合物是橙花叔醇，并且第一萜
类化合物和PLGA共聚物的重量比在1：5和1：7。
[0017]在一些实施方案中，PLGA纳米颗粒用PEG修饰表面。PEG的分子量可以在2,000...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其包含：PLGA纳米颗粒和包封在所述PLGA纳米颗粒中的第一萜类化合物。2.根据权利要求1所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述PLGA纳米颗粒包含PLGA共聚物，并且所述第一萜类化合物和所述PLGA共聚物的重量比为1:50至1:4。3.根据权利要求2所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第一萜类化合物与所述PLGA共聚物的重量比为1:25至1:5。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第一萜类化合物选自由月桂烯、β
‑
石竹烯和橙花叔醇组成的组。5.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第一萜类化合物是月桂烯，并且所述第一萜类化合物和所述PLGA共聚物的重量比为约1:22。6.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第一萜类化合物是β
‑
石竹烯，并且所述第一萜类化合物和所述PLGA共聚物的重量比为1：5至1：7，任选地其中所述纳米颗粒还包含PEG。7.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第一萜类化合物是橙花叔醇，并且所述第一萜类化合物和所述PLGA共聚物的重量比为1：5至1：7，任选地其中所述纳米颗粒还包含PEG。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述纳米颗粒还包封至少第二化合物，其中所述第二包封化合物是(i)大麻素或(ii)不同于所述第一萜类化合物的第二萜类化合物。9.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻萜酚酸(CBGA)。10.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻二酚(CBD)。11.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻酚(CBN)。12.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是次大麻二酚(CBDV)。13.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻环萜酚(CBC)。14.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻二酚酸(CBDA)。15.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是大麻萜酚(CBG)。16.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是月桂烯、β
‑
石竹烯或橙花叔醇。17.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是柠檬烯。18.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中第二包封化合物是植醇。
19.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是蒎烯。20.根据权利要求4所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述第二包封化合物是芳樟醇。21.根据前述权利要求中任一项所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述PLGA纳米颗粒的平均直径为200
‑
350nm。22.前述权利要求中任一项所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中所述PLGA纳米颗粒包含乳酸与乙醇酸的比例为约10
‑
90％乳酸和约90
‑
10％乙醇酸的PLGA共聚物。23.权利要求22所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中乳酸与乙醇酸的比例为约10％乳酸比约90％乙醇酸。24.权利要求22所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中乳酸与乙醇酸的比例为约25％乳酸比约75％乙醇酸。25.权利要求22所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中乳酸与乙醇酸的比率为约50％乳酸比约50％乙醇酸。26.权利要求22所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中乳酸与乙醇酸的比例为约75％乳酸比约25％乙醇酸。27.权利要求22所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其中乳酸与乙醇酸的比例为约90％乳酸比约10％乙醇酸。28.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的第一群体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。29.权利要求28所述的药物组合物，其还包含海藻糖。30.权利要求28
‑
29中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是冻干组合物。31.权利要求28
‑
30中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含PLGA纳米颗粒的第二群体，其中所述纳米颗粒的第二群体包封第三化合物，其中所述第三化合物是与包封在所述纳米颗粒的第一群体中的大麻素和萜类化合物不同的大麻素或萜类化合物。32.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻萜酚酸(CBGA)。33.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻二酚(CBD)。34.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻酚(CBN)。35.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是次大麻二酚(CBDV)。36.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻环萜酚(CBC)。37.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻二酚酸(CBDA)。38.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是大麻萜酚(CBG)。39.根利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是月桂烯、β
‑
石竹烯或橙花叔醇。40.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是柠檬烯。41.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是植醇。42.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是蒎烯。43.权利要求31所述的药物组合物，其中所述第三包封化合物是芳樟醇。44.权利要求31
‑
43中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含PLGA纳米
颗粒的第三群体，其中所述纳米颗粒的第三群体包封第四化合物，其中所述第四化合物是与包封在所述纳米颗粒的第一群体或纳米颗粒的第二群体中的大麻素和萜类化合物不同的大麻素或萜类化合物。45.权利要求44所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含PLGA纳米颗粒的第四群体，其中所述纳米颗粒的第四群体包封第五化合物，其中所述第五化合物是与包封在所述纳米颗粒的第一群体、纳米颗粒的第二群体或纳米颗粒的第三群体中的大麻素和萜类化合物不同的大麻素或萜类化合物。46.一种获得包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的方法，其中所述方法包括以下步骤：(a)提供包含萜类化合物、PLGA共聚物和溶剂的有机溶液，以及包含表面活性剂的水溶液；(b)将两种溶液乳化以形成包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的悬浮液；(c)从所述乳液中蒸发溶剂；和(d)获得包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒。47.权利要求46所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:5至约1:1。48.权利要求47所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:5。49.权利要求47所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:4。50.权利要求47所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:3。51.权利要求47所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:2。52.权利要求47所述的方法，其中步骤(a)的溶液中第一萜类化合物与PLGA共聚物的重量比为约1:1。53.权利要求46
‑
52中任一项所述的方法，其中步骤(b)中第一萜类化合物的包封率为约4％至约10％。54.权利要求53所述的方法，其中所述包封率为至少4％。55.权利要求53所述的方法，其中所述包封率至少为5％。56.权利要求53所述的方法，其中所述包封率至少为6％。57.权利要求53所述的方法，其中所述包封率至少为7％。58.权利要求53所述的方法，其中所述包封率为至少8％。59.权利要求53所述的方法，其中所述包封率至少为9％。60.权利要求53所述的方法，其中所述包封率为至少10％。61.权利要求46
‑
60中任一项所述的方法，其中步骤(d)的包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类化合物和PLGA共聚物的平均重量比在约1:50和约1:10。62.权利要求61所述的方法，其中所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类化合物和PLGA共聚物的平均重量比为至少约1:50。63.权利要求61所述的方法，其中所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类
化合物和PLGA共聚物的平均重量比为至少约1:40。64.根据权利要求61所述的方法，其中所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类化合物和PLGA共聚物的平均重量比为至少约为1:30。65.权利要求61所述的方法，其中所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类化合物和PLGA共聚物的平均重量比为至少约为1:20。66.权利要求61所述的方法，其中所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒中包封的萜类化合物和PLGA共聚物的平均重量比为至少约为1:10。67.权利要求46
‑
66中任一项所述的方法，其中所述PLGA共聚物具有约10
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90％乳酸和约90
‑
10％乙醇酸的乳酸与乙醇酸比例。68.权利要求67所述的方法，其中乳酸与乙醇酸的比例为约10％乳酸比约90％乙醇酸。69.权利要求67所述的方法，其中乳酸与乙醇酸的比例为约25％乳酸比约75％乙醇酸。70.权利要求67所述的方法，其中乳酸与乙醇酸的比例为约50％乳酸比约50％乙醇酸。71.权利要求67所述的方法，其中乳酸与乙醇酸的比例为约75％乳酸比约25％乙醇酸。72.权利要求67所述的方法，其中乳酸与乙醇酸的比例为约90％乳酸比约10％乙醇酸。73.权利要求46
‑
72中任一项所述的方法，其中步骤(a)的溶液还包含至少一种大麻素或不同于第一萜类化合物的萜类化合物。74.权利要求73所述的方法，其中所述至少一种大麻素或萜类化合物选自由以下组成的组：大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBDV)、大麻二酚(CBC)、大麻二酚酸(CBDA)和大麻酚(CBG)。75.权利要求73所述的方法，其中所述至少一种大麻素或萜类化合物选自由以下组成的组：月桂烯、β
‑
石竹烯、橙花叔醇、植醇、柠檬烯、芳樟醇和蒎烯。76.权利要求46
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75中任一项所述的方法，其中所述溶剂是丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯。77.权利要求46
‑
76中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂是聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯醇(PVA)。78.权利要求77所述的方法，其中所述表面活性剂是聚乙烯醇(PVA)。79.权利要求46
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78中任一项所述的方法，其中所述乳化步骤包括均质化或超声处理。80.权利要求79所述的方法，其中乳化步骤是均质化。81.权利要求80所述的方法，其中均质化在20,000至30,000rpm下进行。82.权利要求80所述的方法，其中均质化在24,000rpm下进行。83.根据权利要求80
‑
82中任一项所述的方法，其中将所述溶液均质化30秒至10分钟。84.权利要求83所述的方法，其中将所述溶液均质化1分钟。85.权利要求46
‑
84中任一项所述的方法，其中蒸发溶剂的步骤包括搅拌溶剂、施加气流、施加热、保持10℃的低温或产生真空中的至少一种。86.权利要求85所述的方法，其中蒸发溶剂的步骤包括在室温下搅拌悬浮液。87.权利要求86所述的方法，其中将悬浮液搅拌5分钟至120分钟以蒸发溶剂。88.权利要求87所述的方法，其中将悬浮液搅拌60分钟。89.根据权利要求46
‑
88中任一项所述的方法，其中获得所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的步骤包括离心、过滤或离心和过滤。90.权利要求89所述的方法，其中获得步骤包括离心。
91.权利要求90所述的方法，其中离心在2,000x g至15,000x g进行。92.权利要求91所述的方法，其中所述离心在4,000xg下进行。93.权利要求46
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92中任一项所述的方法，还包括将冷冻保护剂加至包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的后续步骤。94.权利要求93所述的方法，其中所述冷冻保护剂是海藻糖。95.权利要求93
‑
94中任一项所述的方法，其中所述冷冻保护剂的添加量为所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的1
‑
10％(w/v)。96.权利要求95所述的方法，其中所述冷冻保护剂的添加量为所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒的5％(w/v)。97.权利要求44
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96中任一项所述的方法，还包括冻干所述包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒。98.一种包封萜类化合物的PLGA纳米颗粒，其通过权利要求46
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97中任一项所述的方法获得。99.权利要求28
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45中任一项所述的药物组合物，其用于哺乳动物受试者的细胞中TRPV1的脱敏，其中所述药物组合物通过施用途径施用于哺乳动物受试者，其用量和时间足以在所述哺乳动物受试者的细胞中引起TRPV1脱敏。100.根据权利要求99使用的药物组合物，其中所述细胞是伤害感受器。101.根据权利要求100使用的药物组合物，其中伤害感受器是外周伤害感受器。102.根据权利要求100使用的药物组合物，其中所述伤害感受器是内脏伤害感受器。103.根据权利要求99
‑
102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物为口服施用。104.根据权利要求99
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102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物为局部施用。105.根据权利要求99
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102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物为全身施用。106.根据权利要求99
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102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物为静脉内施用。107.根据权利要求99
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102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物为皮下施用。108.根据权利要求99
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102中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物通过吸入施用。109.权利要求28
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45中任一项所述的药物组合物，其用于治疗哺乳动物受试者的疼痛，其中所述药物组合物通过施用途径施用于受试者，其用量和时间足以引起受试者内伤害感受器处的TRPV1脱敏。110.根据权利要求109使用的药物组合物，其中所述伤害感受器是外周伤害感受器，并且所述药物组合物局部施用。111.根据权利要求109所使用的药物组合物，其中所述伤害感受器是内脏伤害感受器，并且所述药物组合物全身施用。112.根据权利要求109
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111中任一项使用的药物组合物，其中所述疼痛是神经性疼痛。
113.根据权利要求112使用的药物组合物，其中所述神经性疼痛是糖尿病性周围神经性疼痛。114.根据权利要求109
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111中任一项使用的药物组合物，其中所述疼痛是带状疱疹后神经痛。115.根据权利要求109
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114中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合物每天至少施用一次，持续至少3天。116.根据权利要求115使用的药物组合物，其中所述药物组合物每天至少施用一次，持续至少5天。117.根据权利要求115使用的药物组合物，其中所述药物组合物每天至少施用一次，持续至少7天。118.根据权利要求109
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117中任一项使用的药物组合物，其中所述药物组合以足以使伤害感受器处第一萜类化合物维持在有效使伤害感受器处的TRPV1脱敏的水平至少3天的剂量，通过施用途径和时间表施用。119.根据权利要求118使用的药物组合物，其中所述药物组合以足以使伤害感受器处第一萜类化合物维持在有效使伤害感受器处的TRPV1脱敏的水平至少5天的剂量，通过施用途径和时间表施用。120.根据权利要求118所述使用的药物组合物，其中所述药物组合以足以使伤害感受器处第一萜类化合物维持在有效使伤害感受器处的TRPV1脱敏的水平至少7天的剂量，通过施用途径和时间表施用。121.根据权利要求28
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45中任一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物受试者的心脏肥大，其中向所述受试者施用抗肥大有效量的所述药物组合物。122.根据权利要求121使用的药物组合物，其中所述药物组合物为口服施用。123.根据权利要求121使用的药物组合物，其中所述药物组合物为全身施用。124.根据权利要求121使用的药物组合物，其中该药物组合物为静脉内施用。125.根据权利要求121使用的药物组合物，其中所述药物组合物为皮下施用。126.根据权利要求121使用的药物组合物，其中所述药物组合物通过吸入施用。127.权利要求121使用的药物组合物，其中所述药物组合物为口服施用。128.权利要求28
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45中任一项的药物组合物，其用于哺乳动物受试者中心脏肥大的预防性治疗，其中向处于心脏肥大风险的受试者施用抗肥大有效量的所述药物组合物。129.权利要求28
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45中任一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物受试者中的膀胱过度活动症，其中向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。130.根据权利要求129使用的药物组合物，其中所述药物组合物为全身施用。131.根据权利要求129使用的药物组合物，其中所述药物组合物通过膀胱冲洗施用。132.权利要求28
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45中任一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物受试者中的顽固性慢性咳嗽，其中向所述受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。133.根据权利要求132使用的药物组合物，其中所述药物组合物为全身施用。134.根据权利要求132使用的药物组合物，其中所述药物组合物通过吸入施用。135.一种包封大麻素的PLGA纳米颗粒，其包含：PLGA纳米颗粒和包封在所述PLGA纳米颗粒中的第一大麻素。
136.权利要求135所述的包封大麻素的PLGA纳米颗粒，其中所述PLGA纳米颗粒包含PLGA共聚物，并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：塞维利亚大学，
类型：发明
国别省市：