一种特戈拉赞的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种特戈拉赞的合成方法，包括制备4

【技术实现步骤摘要】
一种特戈拉赞的合成方法


[0001]本专利技术属于药物有机合成领域，涉及一种特戈拉赞的合成方法。

技术介绍

[0002]特戈拉赞，又名替戈拉生、tegoprazan、cj
‑
12420，于2018年7月获韩国食品药品安全部(mfds)批准上市，用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。tegoprazan是一种竞争性钾离子酸阻滞剂(p
‑
cab)和氢离子/钾离子交换atp酶(h+/k+atpase)抑制剂，起效快，可长时间控制胃液ph值，是一款全新的用于治疗胃食管反流病及糜烂性食管炎的药物。
[0003]特戈拉赞(Tegoprazan)化学名为(s)
‑4‑
((5,7
‑
二氟色满
‑4‑
基)氧)
‑
n,n,2
‑
三甲基
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺，化学结构中含有苯并咪唑结构和手性5,7
‑
二氟色满
‑4‑<br/>氧基结构。特本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特戈拉赞的合成方法，其特征在于，包括以下操作：(1)在碘化钠或碘化钾催化下，2
‑
氨基
‑3‑
硝基苯酚和溴化苄进行取代反应，生成化合物A1：2
‑
(苄氧基)
‑6‑
硝基苯胺；(2)化合物A1与n
‑
溴代丁二酰亚胺在反应溶剂中发生溴代反应，生成化合物A2：4
‑
溴
‑2‑
硝基
‑6‑
(苄氧基)苯胺；(3)化合物A2中的氨基与乙酸酐进行酰胺化反应，生成化合物A3：N
‑
[4
‑
溴
‑2‑
硝基
‑6‑
(苄氧基)苯基]乙酰胺；(4)化合物A3与还原剂在酸性溶剂中发生还原、环化反应，生成化合物A4：6
‑
溴
‑2‑
甲基
‑4‑
[(苯甲基)氧]
‑
1h
‑
苯并咪唑；(5)在碱性条件下，采用溴化苄或氯化苄对化合物A4中苯并咪唑环的氮进行保护，生成化合物A5：6
‑
溴
‑2‑
甲基
‑1‑
苄基
‑4‑
[(苯基甲基)氧]
‑
1H
‑
苯并咪唑；(6)在碱性有机溶剂中、以醋酸镍和磷酸酯为混合催化剂，在保护气氛下，化合物A5与n
‑
甲基甲酰胺反应，使其芳基溴酰胺化，生成化合物A6：N,2
‑
二甲基
‑1‑
苄基
‑4‑
[(苯基甲基)氧]
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺；(7)碱性条件下，化合物A6中的酰胺基与卤化烷发生甲基化反应，生成化合物A7：N,N,2
‑
三甲基
‑1‑
苄基
‑4‑
[(苯基甲基)氧]
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺；(8)在氢气氛围、钯催化剂下，化合物A7与醋酸反应脱去苄基保护，生成化合物A8：4
‑
羟基
‑
N,N,2
‑
三甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺；(9)在碱金属化合物中，3,5
‑
二氟苯酚和丙烯腈发生Michael加成反应，生成化合物B1：3
‑
(3,5
‑
二氟苯氧基)丙腈；(10)化合物B1在强酸性条件下水解，生成化合物B2：3
‑
(3,5
‑
二氟苯氧基)丙酸；(11)化合物B2与酰氯化合物发生酰氯化反应；然后在有机溶剂中，催化剂作用下，通过傅克酰基化反应成环制备化合物B3：5,7
‑
二氟苯并二氢吡喃
‑4‑
酮；(12)在反应溶剂中加入手性选择剂(S)
‑
四氢
‑1‑
甲基
‑
3,3
‑
二苯基
‑
1h,3h
‑
吡咯[1,2
‑
C][1,3,2]恶唑硼烷甲苯溶液，然后加入硼烷
‑
甲基硫醚络合物四氢呋喃溶液，搅拌后加入化合物B3；通过手性选择剂对化合物B3进行手性还原，生成化合物B4：(S)
‑
5,7
‑
二氟
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
色原烯
‑4‑
醇；(13)将化合物A8、化合物B4和膦试剂加入至反应溶剂中，搅拌下加入冷凝剂，化合物A8、化合物B4在膦试剂和冷凝剂作用下发生Mitsunobu反应，生成(s)
‑4‑
((5,7
‑
二氟色满
‑4‑
基)氧)
‑
n,n,2
‑
三甲基
‑
1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
甲酰胺。2.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应为：将化合物A3和铁粉在乙酸中搅拌回流反应4～6h，冷却至室温后，将混合液过滤，滤液减压浓缩；残渣用乙酸乙酯充分洗涤后并溶解，然后加入饱和食盐水，过滤收集沉淀，用水和乙醚的混合物充分洗涤，得到化合物A4。3.如权利要求1所述的特戈拉赞的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)的反应为：...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢卓桐，方勇，闫路，吴阳，梁腾，张森，
申请(专利权)人：西安淳甄新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：