一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用，一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过处与透明质酸结构键合，其中，k选自2

【技术实现步骤摘要】
一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药、日用品领域，具体涉及一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息旨在增加对本专利技术总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]功能型化妆品的研制现已成为当今化妆品行业开发的主题，其中添加的生物活性成分对细胞的生长和代谢具有重要的调控作用。透明质酸分子结构为D
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葡萄糖醛酸及N
‑
乙酰葡糖胺组成的双糖单元的重复结构，具有多种重要的生理学功能，包括预防、修复皮肤损伤和促进创伤愈合等，可以锁住自身重量1000倍的水分，防止皮肤水分经表皮流失，改善皮肤的代谢，使皮肤变得光滑富有弹性，同时也是非常好的的透皮吸收促进剂，被广泛用于美容护肤品中的生产。大分子透明质酸应用于化妆品中的作用主要表现在外部保湿，难以渗透到皮肤内部，无法进行皮肤内在的营养和修护，低分子透明质酸易于穿透细胞膜到达真皮层并重新构建大分子穿透皮肤表层，粘度低，使用性能大大增强，且表现出普通透明质酸所不具备的特殊功能，如促进血管形成、促进创伤愈合、祛皱、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等生物活性。低分子透明质酸可以促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基，从而达到祛皱功能、增强皮肤弹性。乙酰透明质酸是透明质酸经乙酰化修饰的衍生物，是一种新型、高效的柔肤因子，具有亲水性和亲脂性，可高度软化角质层，对皮肤有很强的亲和力，保水能力超过透明质酸的2倍，其护肤效果优于透明质酸。含有透明质酸及其衍生物的功能型化妆品具有安全、稳定、易吸收和效果佳的优点，受到广大消费者的青睐。
[0004]丙二醇、丁二醇、戊二醇，通称为多元醇，被定位为小分子保湿剂。在化妆品中主要是作为保湿剂、滑爽剂，能够暂时性消除皮肤的细小皱纹。能深层进入角质细胞间隙，达到肌底补水效能。
[0005]左旋维生素C及其衍生物具有抑制黑色素形成以及减少黑色素的能力，被广泛应用于美白产品中，可以帮助皮肤抵御紫外线侵害，避免黑斑、雀斑的产生。左旋维生素C除具有美白作用以外还有收缩毛孔、调整皮肤纹理等作用。夏日预防日晒后肌肤受损，促进新陈代谢，排除黑色素，淡化斑点等。此外，左旋维生素C具有促进胶原蛋白合成，促进成纤维细胞增殖，帮助伤口愈合、祛皱，对抗炎症和氧化等作用。
[0006]但是，左旋维生素C渗透性差，在水基的配方中，为达到最佳渗透效果，需将配方的pH值调低至左旋维生素C的pKa 4.2以下，以降低分子的电荷密度，应用于护肤品的pH一般不大于3.5，易造成皮肤刺激。此外，左旋维生素C结构不稳定，易被氧化变质。影响左旋维生素C降解速率的因素包括：溶液pH值、温度、光照、溶解的氧气以及金属离子等，这些都是研发、使用和储存过程中难以避免的因素。左旋维生素C的降解还伴随其颜色变黄变暗，大大影响产品的外观和使用效果。防止降解的措施有：在配方、包装和储存过程中隔绝氧气、光
照，调低配方pH值，最小限度使用水和添加其他抗氧化物，不能使用铁、铜器具等。即便如此，仍不能有效保证其稳定，也增加了配方的成本和难度。
[0007]左旋维生素C结构不稳定、渗透性差、刺激性强、易变黄等缺点限制了产品的开发。为了避免左旋维生素C以上缺陷，一系列衍生物被设计出来，如下表所示：
[0008][0009][0010]通过以上衍生物对比可以看出，维生素C糖衍生物(AA
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2G)的稳定性、透皮性、紫外线损伤保护、促进胶原蛋白合成及减少皮肤色素沉着等方面均有突出优势。近年来，透明质酸作为一种广泛应用的多糖，其维生素C的衍生物已经被证明为更好的维生素C糖衍生物，该类产品同时具有透明质酸的功效。韩国CELLINBIO公司的专利US20120283428A1公开了一种透明质酸维生素C衍生物的制备方法及其治疗小儿湿疹(即特应性皮炎atopic dermatitis，AD)的应用，该化合物亦可用于皮肤损伤、再生的化妆品中，但是该结构未对易
被氧化羟基进行保护，起不到防止维生素C氧化的效果。专利CN107412002A公开了一种透明质酸钠、维生素C及Star PEG交联的可注射水凝胶组合物应用于皮肤填充剂，外用效果未提及，也未公开制备方法；CN110467689A公开了一种透明质酸衍生物在化妆品或食品中的应用，所述透明质酸衍生物可以作为美白、抗氧化、保湿成分应用于化妆品，可以作为抗氧化、美容、护关节成分应用于食品，并且公开了一种透明质酸维生素C衍生物的制备方法，但制备工艺复杂，条件苛刻，环保性较差。

技术实现思路

[0011]为了改善现有技术中的缺陷，本专利技术提供了一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用。本专利技术所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物具有良好的稳定性、良好的缓释透皮效果，具有优异的保湿、祛皱和美白的功能，解决了现有技术中左旋维生素C结构不稳定、渗透性差、刺激性强、易变黄等缺陷，该类产品同时具备透明质酸的功效，也解决了功能型化妆品中的透明质酸酯和维生素C需分别添加、易受环境影响而失活和作用时间短、部分维生素C衍生物活性降低等技术问题。本专利技术将左旋维生素C与透明质酸通过柔性Linker相连，使反应位点明确，产品质量易控制，从而使左旋维生素C稳定性得到保证。对于透明质酸的转盐操作，避免了离子交换树脂等操作，环境友好。本专利技术采用最新的Mitsunobu反应对左旋维生素C进行定点醚化，避免了对左旋维生素C上保护基的反应，原子经济性高，收率高，环境友好。
[0012]具体地，本专利技术提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本专利技术的技术方案。
[0013]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过处与透明质酸结构进行键合，
[0014][0015]其中，k选自2
‑
4。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述透明质酸结构为经过乙酰化或未经乙酰化的透明质酸钠；其中，经过乙酰化的透明质酸钠中，乙酰基的含量为23
‑
29％。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，式II所示结构与透明质酸结构中的羧基共价键合，键合后形成酯键，形成具有式I所示结构的左旋维生素C透明质酸酯衍生物：
[0018][0019]其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2
‑
4，可以为2、3或4。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，式I所示衍生物结构的平均分子量小于200kDa；优选为10kDa
‑
100kDa。
[0021]优选地，式I结构中维生素C结构的取代度为0.04
‑
1.0；优选为0.1
‑
0.4。
[0022]在本专利技术的一些实施方式中，R1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过处与透明质酸结构键合，其中，k选自2
‑
4。2.根据权利要求1所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，所述透明质酸结构为经过乙酰化或未经乙酰化的透明质酸；优选地，所述乙酰化的透明质酸中，乙酰基的含量为23
‑
29％。3.根据权利要求1或2所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2
‑
4；优选地，式I所示结构的平均分子量小于200kDa；优选为10kDa
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100kDa；优选地，式I结构中维生素C结构的取代度为0.04
‑
1.0；优选为0.1
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0.4。4.根据权利要求3所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，R1、R2、R3、R4均为H或至少一个不为H。5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以式III所示化合物作为起始原料或作为中间体制备式I化合物；其中，式III化合物中，X为离去基团，优选为卤素，k为2
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4的整数；优选地，所述卤素为溴或氯。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括：以式III化合物作为起始原料，将式III化合物与透明质酸
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CTA盐进行偶联反应，然后进行盐转换制备式I化合物；或者，所述方法包括以维生素C为起始原料，采用维生素C与进行Mitsunobu
反应制备得到式III化合物，将式III化合物作为中间体与透明质酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：姬胜利，郭凯，殷金岗，王盈盈，
申请(专利权)人：润辉生物技术威海有限公司，
类型：发明
国别省市：