葡萄糖修饰脂质体、载药脂质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其是涉及一种葡萄糖修饰脂质体、载药脂质体及其制备方法和应用。葡萄糖修饰脂质体，其表面修饰有具有脑靶向作用的葡萄糖配体。载药脂质体，包括所述葡萄糖修饰脂质体和包封于所述脂质体内的药物。本发明专利技术的脂质体可将EGCG等药物包埋于其中，减轻外界条件对药物分子结构的影响。并且，本发明专利技术的葡萄糖修饰脂质体以及载药脂质体，能抵抗H2O2诱导PC12细胞氧化损伤，并且对人体无毒副作用；具有较强的主动脑靶向性、神经细胞靶向性，可提高血脑屏障穿透率，能够用于制备抗神经细胞氧化损伤的药物。抗神经细胞氧化损伤的药物。抗神经细胞氧化损伤的药物。

【技术实现步骤摘要】
葡萄糖修饰脂质体、载药脂质体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种葡萄糖修饰脂质体、载药脂质体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]缺血性脑病是由于脑缺氧或缺血引起脑损伤从而产生的病症，患者常会出现意识改变、肌张力变化等临床病症，严重者将引起诸如脑瘫、癫痫等后遗症。研究表明，脑缺血时供应大脑的氧气和葡萄糖减少，导致生物功能障碍，进而造成氧化应激、过度炎症反应、兴奋性细胞毒性作用、细胞内钙离子超载等，最终导致神经细胞凋亡(Marisol God
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,et al.Oxidative medicine and cellular longevity,2013,3(7):1
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16)。抗氧化剂因为强大的抗氧化作用，成为脑损伤治疗的研究热点。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG，结构式如下I所示)为天然抗氧化剂，可运用于神经保护(Ali Reza Khalatbary,et al.Nutritional Neuroscience,2020,23(4):281
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294)。
[0003][0004]目前，大量研究表明EGCG具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗肥胖、抗紫外、降血压、降血糖、降血脂、预防和治疗心脑血管系统疾病以及调节内分泌、免疫系统等生物活性(张思佳等，中国新药与临床杂志，2013，32(7):521
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526)。除此之外，EGCG的神经保护作用也越来越受重视。6
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羟基多巴胺是多巴胺能神经毒素，体外实验研究发现EGCG能抵抗6
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羟基多巴胺诱导的大鼠PC12细胞和人胶质瘤细胞SH
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SY5Y细胞死亡(R.K.Chaturvedi,et al.Neurobiology of Disease,2006,22(2):421
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434)。但由于EGCG分子结构的限制，其水溶性好而脂溶性差，将其用于神经保护，血脑屏障穿透率低，且EGCG本身极不稳定，在溶液中易氧化为对人体有害的醌类化合物，且易受环境因素的影响，温度、氧化剂、偏中性或碱性的环境都会严重影响EGCG的稳定性。
[0005]血脑屏障(blood brain barrier，BBB)存在于血液循环系统和中枢神经系统之间，主要由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、基底膜以及内皮细胞之间的紧密连接组成(Patel M M,et al.CNS Drugs,2017,31(2):109
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133)，且只允许分子量小于400Da，氢键数小于8的小分子亲脂性物质穿过，选择性地将有害或过量的物质排出大脑，维持着大脑内环境的动态平衡(Mignai S,et al.Progress in Ploymer Science,2017,64:23
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51)。几乎所有的大分子药物，包括多肽、重组蛋白、单克隆抗体、基于RNA干扰技术的药物以及大部分小
分子药物，都不能通过血脑屏障(Reynolds J L,et al.Journal of Neuroimmune Pharmacology,2017,12(1):1
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5)。纳米载体是递送药物入脑的优良载体，载体较高的比表面积有助于提供较高的药物载量，载体表面电荷有助于对其表面进行修饰，实现靶向特异性，转胞吞是纳米材料穿透血脑屏障的主要方式。载体介导的传递系统(carrier
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mediated transport system，CMT)是将大脑所需营养物质转运入脑的一种方式，如己糖、Vc、氨基酸、核苷、胺类、多肽与肉碱转运系统等(P.Campos
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Bedolla,et al.Archives of Medical Research,2014,45(8):610
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638)。
[0006]因此，为了提高EGCG稳定性和血脑屏障穿透率需对EGCG的结构进行改造或采用药物制剂技术进行剂型设计。
[0007]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一目的在于提供一种葡萄糖修饰脂质体，以解决现有技术中存在的药物血脑屏障穿透率低等技术问题。
[0009]本专利技术的第二目的在于提供一种载药脂质体，解决了单独药物稳定性差和血脑屏障穿透率低等技术问题。
[0010]本专利技术的第三目的在于提供载药脂质体的制备方法。
[0011]本专利技术的第四目的在于提供葡萄糖修饰脂质体或载药脂质体在制备抗神经细胞氧化损伤的药物中的应用。
[0012]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0013]葡萄糖修饰脂质体，其表面修饰有具有脑靶向作用的葡萄糖配体。
[0014]在本专利技术的具体实施方式中，所述葡萄糖配体的结构式如下：
[0015][0016]其中，Linker为聚乙二醇结构
[0017]在本专利技术的具体实施方式中，所述聚乙二醇结构的重复单元数n＝1～100。
[0018]在本专利技术的具体实施方式中，所述脂质体的膜材包括磷脂、胆固醇和所述葡萄糖配体。
[0019]本专利技术还提供了载药脂质体，包括上述任意一种所述葡萄糖修饰脂质体和包封于所述脂质体内的药物。
[0020]在本专利技术的具体实施方式中，所述药物为水溶性药物，所述水溶性药物包括但不仅限于EGCG、L
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抗坏血酸、阿霉素、阿糖胞苷和黄连素及各自的药学上可接受的盐或水合物
中的至少一种。
[0021]本专利技术的脂质体可将水溶性药物如EGCG包埋于其中，解决了EGCG等水溶性药物自身不稳定的问题。钠离子非依赖型的葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)在脑毛细血管内皮细胞表面过表达，在血脑屏障的众多转运系统中，GLUT1被认为是最受欢迎的CMT转运系统之一，与众多其他位于BCECs中的转运体相比，其表达水平要高得多。BBB上过表达的GLUT1可以转运葡萄糖进脑，以供脑内的葡萄糖消耗。本专利技术将葡萄糖配体修饰于脂质体表面，可通过GLUT1介导的内吞透过血脑屏障，实现主动脑靶向，并且能抵抗，使得到的载药脂质体具有较好的血脑屏障穿透率。
[0022]在本专利技术的具体实施方式中，所述载药脂质体的包封率≥70％。
[0023]本专利技术还提供了上述任意一种所述载药脂质体的制备方法，采用薄膜水化法制备所述载药脂质体。
[0024]在本专利技术的具体实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
[0025]以药物作为活性成分，以磷脂、胆固醇和葡萄糖配体作为膜材，采用薄膜水化法制备所述载药脂质体。
[0026]对于载药脂质体，通常易于包覆脂溶性药物，且具有良好的包封率；但水溶性药物难于包裹在脂质体的内水相，存在内水相装载药物太少，或装载药物易泄露等问题。本专利技术通过采用薄膜水化法，并通过对各组分用量进行调控，能够兼顾保证药物包封率以及包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.葡萄糖修饰脂质体，其特征在于，其表面修饰有具有脑靶向作用的葡萄糖配体。2.根据权利要求1所述的葡萄糖修饰脂质体，其特征在于，所述葡萄糖配体的结构式如下：其中，Linker为聚乙二醇结构优选的，所述聚乙二醇结构的重复单元数n＝1～100。3.根据权利要求1所述的葡萄糖修饰脂质体，其特征在于，所述脂质体的膜材包括磷脂、胆固醇和所述葡萄糖配体；优选的，所述磷脂包括大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和二磷脂酰甘油的至少一种；优选的，所述磷脂为卵磷脂或大豆磷脂。4.载药脂质体，其特征在于，包括权利要求1
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3任一项所述的葡萄糖修饰脂质体和包封于所述葡萄糖修饰脂质体内的药物。5.根据权利要求4所述的载药脂质体，其特征在于，所述药物为水溶性药物；优选的，所述水溶性药物包括EGCG、L
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抗坏血酸、阿霉素、阿糖胞苷和黄连素及各自的药学上可接受的盐或水合物中的至少一种。6.根据权利要求4所述的载药脂质体，其特征在于，所述载药脂质体的包封率≥70％。7.权利要求4
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6任一项所述的载药脂质体的制备方法，其特征在于，采用薄膜水化法制备所述载药脂质体。8.根据权利要求7所述的载药脂质体的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建，吴勇，夏陈，朱永清，杨春艳，
申请(专利权)人：四川省农业科学院农产品加工研究所，
类型：发明
国别省市：