缀合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)的缀合物及其在治疗方法中的用途，以及将活性剂递送到细胞中的方法。所述方法可用于将活性剂递送到线虫、扁虫、寄生虫或细菌中。式(I)的缀合物为：(式(I))其中

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求享有2018年12月18日(18/12/2018)提交的GB 1820626.8的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本申请。


[0003]本专利技术提供泛酸或其衍生物与活性剂的缀合物(conjugate)，其用于将活性剂递送到细胞中或生物体中。本专利技术还提供了缀合物在治疗方法中的应用和制备缀合物的方法。

技术介绍

[0004]治疗寄生虫病的方法最近集中在改进药物递送至宿主体内寄生虫位置，然后后续摄取到寄生虫体内的技术。当前用于治疗寄生虫病的许多方法依赖于在持续时间段内向患者施用高水平的药物以确保在目标位置以足够的浓度和足够的持续时间提供药物从而实现有益效果。以这种方式施用药物经常在治疗方法中引起严重的副作用。
[0005]由于这个原因，有益的是提供一种药物递送策略，该策略允许施用较少量的药物，同时保持有益的治疗效果。该领域最近的工作着眼于药物递送的各个方面。一项研究着眼于改善受感染宿主内的活性剂向目标位置的递送。示例策略包括调整药物配方和剂量方案。例如，将抗寄生虫药掺入纳米颗粒或微粒、乳剂或脂质体中，可以将药物更有针对性地递送至病原体(参见，例如，Kayser等人和Date等人的抗寄生药物的递送策略综述(the review of delivery strategies for antiparasitics))。
[0006]另一项研究侧重于将药物递送到寄生虫本身，特别是药物穿过寄生虫细胞膜的运输。许多抗生素的使用因药物相对不能穿过细胞膜而受挫。为了解决将药物递送到细胞中的问题，研究人员希望将药物与已知可穿过细胞膜的第二药剂连接起来。因此，第二药剂可用于将药物携带到寄生虫的细胞中。
[0007]作为这种治疗疟疾和其他寄生虫病的方法的一个例子，Sparr等人已经描述了抗疟药膦胺霉素与八精氨酸肽缀合物的制备和使用。据报道，膦胺霉素很少被刚地弓形虫(T.gondii)、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)和伯氏疟原虫(P.berghei)摄取。该药物通过短连接子与八精氨酸肽共价连接，或者将药物制备为盐，其中抗衡离子是标记的八精氨酸肽。八精氨酸肽先前已被证明可以穿透被恶性疟原虫(P.falciparum)感染的红细胞的细胞膜。作者表明，八精氨酸肽可用于提高膦胺霉素进入到恶性疟原虫等中的摄取，进而提高药物的抗寄生虫作用。
[0008]Landfear还报告说，如果抗寄生虫药物与细胞摄取相关的功能相关联，则可以改善抗寄生虫药物进入细胞内环境的摄取。因此，Landfear指的是使用P2靶向基序，该基序已知是P2转运蛋白的底物，目的是提高摄取的选择性。
[0009]需要有益的用于将活性剂递送到寄生虫中的其他载体。因此，本专利技术人开发了一种可用于将活性剂递送到细胞内和细胞外寄生虫包括线虫或蠕虫和细菌的缀合物，这至少
在某种程度上满足了这种需要；和/或至少为公众提供一个有用的选择。

技术实现思路

[0010]在一般方面，本专利技术提供了一种包含泛酸基团或其衍生物(“泛酸基团(pantothenic acid group)”)的缀合物，用于将活性剂递送到细胞中。泛酸基团直接或通过连接子与药剂共价连接。
[0011]因此，本专利技术允许用泛酸基团修饰活性剂以改善或改变活性剂的转运特性。例如，泛酸基团可以改善活性剂跨细胞膜的转运，从而增加细胞内环境中活性剂的量。
[0012]本专利技术的缀合物可用于将活性剂递送到病原体细胞中，例如细菌细胞或寄生虫细胞，例如线虫或蠕虫。本专利技术的缀合物可用于治疗感染病原体的宿主受试者，例如哺乳动物受试者。
[0013]本专利技术的缀合物可用于将活性剂选择性地递送到被病原体感染的细胞中。因此，缀合物不会将活性剂递送到未感染的细胞中。
[0014]本专利技术的缀合物还可用于将活性剂递送至病原体，病原体是细胞内或细胞外寄生虫。
[0015]在本专利技术的第一方面，提供了式(I)缀合物：
[0016][0017]其中：
[0018]‑
R
A
和
‑
R
B
各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷酰基和芳烷酰基，例如氢；
[0019]或者
‑
R
A
和
‑
R
B
一起是
‑
C(R
C1
)(R
C2
)
‑
，形成六元环，其中R
C1
独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基和环烷基烷基，以及
‑
R
C2
独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基和环烷基烷氧基，例如
‑
R
C1
和
‑
R
C2
是烷基，或者
‑
R
C1
和
‑
R
C2
一起是氧代(＝O)；
[0020]‑
R
T1
和
‑
R
T2
各自独立是氢或者烷基，例如氢；
[0021]‑
R1和
‑
R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基和环烷基烷基，例如烷基；
[0022]‑
R3是氢或者烷基，例如氢；
[0023]‑
D
‑
是C1‑4亚烷基或者C2‑4亚烯基，例如C2亚烷基或者C2亚烯基，其中所述亚烷基或者亚烯基任选地被烷基或者卤素取代；
[0024]‑
X
‑
是共价键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
Se
‑
或
‑
N(R4)
‑
，例如
‑
N(R4)
‑
，其中
‑
R4是氢或者烷基，例如氢；
[0025]‑
L
‑
是连接子(linker)或者共价键；
[0026]A
‑
是递送的活性剂，
[0027]及它们的盐、溶剂化物和它们的受保护的形式。
[0028]在一种实施方式中，式(I)化合物选自式(Ia
‑
I)至(Ia
‑
III)化合物：
[0029][0030]在一种实施方式中，式(I)化合物具有式(Ib)：
[0031]或者
[0032]其中R
A
、
‑
R
B
、
‑
L
‑
和
‑
A如对式(I)化合物，及其盐、溶剂化物和其受保护的形式的定义。
[0033]在一种实施方式中，式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)缀合物，或者包括式(I)缀合物的药物组合物，用于治疗线虫或扁虫感染的方法中，其中所述式(I)缀合物是：其中：
‑
R
A
和
‑
R
B
各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷酰基和芳烷酰基；或者
‑
R
A
和
‑
R
B
一起是
‑
C(R
C1
)(R
C2
)
‑
，形成六元环，其中
‑
R
C1
独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基和环烷基烷基，并且
‑
R
C2
独立选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基和环烷基烷氧基，或者
‑
R
C1
和
‑
R
C2
一起是氧代(＝O)；
‑
R
T1
和
‑
R
T2
各自独立是氢或者烷基；
‑
R1和
‑
R2各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基和环烷基烷基；
‑
R3是氢或者烷基；
‑
D
‑
是C2‑4亚烯基或者C1‑4亚烷基，其中所述亚烯基或者亚烷基任选地被烷基或者卤素取代；
‑
X
‑
是共价键、
‑
N(R4)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或者
‑
Se
‑
，其中
‑
R4是氢或者烷基；
‑
L
‑
是连接子或者共价键；并且A
‑
是用于递送的活性剂，并且包括染料、小分子药物、多肽、多核苷酸或者多糖；以及它们的盐、溶剂化物和它们的受保护的形式。2.一种将活性剂递送至线虫或扁虫的方法，其中，所述方法包括使式(I)缀合物或包含式(I)缀合物的药物组合物与线虫或扁虫接触；其中所述方法不是用于人类或动物体治疗的方法，并且式(I)缀合物和所述药物组合物如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述用途的缀合物或根据权利要求2所述的递送方法，其中，所述线虫或扁虫选自由隐杆线虫属线虫，例如秀丽隐杆线虫；血矛线虫属线虫，例如捻转血矛线虫；以及血吸虫属扁虫，例如埃及血吸虫所组成的组中。4.根据权利要求1或3所述用途的缀合物，其中，A
‑
是小分子药物、多肽或多糖。5.根据权利要求1、3或4所述用途的缀合物，其中，A
‑
是分子量为1000Da或更小的小分子药物。6.根据权利要求1或3至5中任一项所述用途的缀合物，其中，A
‑
是分子量为150Da或更大的小分子药物。7.根据权利要求2或3所述的递送方法中使用的的缀合物，其中，A
‑
是染料、多肽或多糖。8.根据先前权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
D
‑
是C2亚烯基或C2亚烷基，其中所述亚烯基或亚烷基任选地被烷基或卤素取代。9.根据权利要求8所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
D
‑
是C2亚烯基，任选地被烷基或卤素取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，所述亚烯基基团具有反式排布。11.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，所述亚烯基基团具有顺式排布。12.根据权利要求8所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
D
‑
是C2亚烷基。13.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中
‑
R
T1
为氢且
‑
R
T2
为氢或烷基，例如其中
‑
R
T1
为氢且
‑
R
T2
为氢。14.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R1和
‑
R2各自独立地选自烷基、烯基、芳烷基和环烷基烷基。15.根据权利要求14所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R1和
‑
R2各自是烷基，例如甲基。16.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R
A
和
‑
R
B
各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷酰基和芳烷酰基，例如其中
‑
R
A
和
‑
R
B
各自为氢。17.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R
A
和
‑
R
B
一起为
‑
C(R
C1
)(R
C2
)
‑
，形成六元环，其中
‑
R
C1
独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基和环烷基烷基，并且
‑
R
C2
独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基和环烷基烷氧基，或
‑
R
C1
和
‑
R
C2
一起是氧代(＝O)。18.根据权利要求17所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R
C1
和
‑
R
C2
各自为烷基，例如甲基。19.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R3为氢。20.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
X
‑
是共价键或
‑
N(R4)
‑
，例如其中
‑
X
‑
是
‑
N(R4)
‑
。21.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
R4为氢。22.根据前述权利要求中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
L
‑
是连接子。23.根据权利要求22所述的供使用的缀合物或递送方法，其中
‑
L
‑
是基团
＊
‑
L3‑
B
‑
L4‑
G
‑
L
A
‑
，其中星号表示与
‑
X
‑
的连接点；
‑
L3‑
是共价键、亚烷基或者杂亚烷基；
‑
B
‑
是共价键、亚芳基、亚杂环基或者亚环烷基；
‑
L4‑
是共价键、亚烷基或者杂亚烷基；并且
‑
G
‑
是共价键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
N
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
N(R
N
)C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
和马来酰亚胺衍生基团，其中R
N
是氢或者烷基，
‑
L
A
‑
是共价键、亚烷基或者杂亚烷基，其中
‑
L3‑
、
‑
B
‑
和
‑
L4‑
中的至少一个不是共价键，并且当
‑
B
‑
是共价键时，
‑
L4‑
是共价键。24.根据权利要求22所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
L
‑
是基团
＊
‑
L3‑
B
‑
L5‑
G
‑
，其中星号表示与
‑
X
‑
的连接点；
‑
L3‑
是共价键、亚烷基或者杂亚烷基；
‑
B
‑
是共价键、亚芳基、亚杂环基或者亚环烷基；
‑
L5‑
是式
＊
‑
(NR
N
C(O)
‑
L6)
‑
的酰胺基团，其中星号表示与
‑
B
‑
的连接点，并且
‑
L6‑
是亚烷基；G
‑
是共价键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
N
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
N
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
N(R
N
)C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
和马来酰亚胺衍生基团，并且
‑
R
N
是氢或者烷基。25.根据权利要求22至24中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
L
‑
包含1,2,3
‑
三唑。26.根据权利要求22至24中任一项所述用途的缀合物或递送方法，其中，
‑
L
‑
包含马来酰亚胺衍生基团。27.式(I)缀合物：其中：
‑
R
A
和
‑
R
B
各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、环烷基烷基、烷酰基和芳烷酰基；或者
‑
R
A
和
‑
R
B
一起是
‑
C(R
C1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：特兰斯丰特控股有限公司，
类型：发明
国别省市：