一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
溴
‑
4腈基苯甲醛的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种2
‑
溴
‑
4腈基苯甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛，CAS：89891
‑
69
‑
0，是一种重要的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室研发过程和化工生产过程中。其化学结构式如下式I所示：
[0003][0004]专利WO2020156453公开中间体I的合成路线：由3
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溴
‑4‑
甲基苯腈为起始物料，经取代和水解反应得到中间体I，该路线具有以下缺点：反应收率低，产物纯度不够，含有大量的氰基水解成羧基的杂质，后处理需要使用大量的溶剂，不环保，不适合工业放大。
[0005]因此，仍然需要研究2
‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛的制备方法，以获得具有高收率，高纯度，环保，反应条件温和，三废少，适用于工业放大生产的制备方法。

技术实现思路

[0006]针对上述2
‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛的制备方法，其存在收率低，杂质多，产物纯度不够的技术问题，本专利技术提供一种2
‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛的制备方法，该方法具有收率高，纯度高，环保，适合工业放大的特点。
[0007]本专利技术提供一种2
>‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛的制备方法。2
‑
溴
‑4‑
腈基苯甲醛，称为化合物I，其结构如下式所示：
[0008][0009]本专利技术提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，经过取代反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经取代反应得到化合物D，化合物D经水解、消除反应得到化合物I；具体的反应路线如下：
[0010][0011]一方面，本专利技术提供一种化合物I的制备方法，包括：化合物D在反应溶剂中，于反应温度下，在酸存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I，
[0012][0013]所述反应溶剂为有机溶剂，可选自DCM、三氟甲苯和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为DCM，有利于反应进行和后处理。
[0014]所述的酸为无机或有机酸，可选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述的酸为盐酸，有利于反应进行和处理。
[0015]所述水解、消除反应的反应温度可为10℃
‑
50℃。在一些实施方式中，水解、消除反应的反应温度为20℃
‑
30℃；或者水解、消除反应的反应温度为25℃
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35℃。
[0016]所述水解、消除反应的反应时间可为30min
‑
5h。在一些实施方式中，水解、消除反应的反应时间为1h
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5h；或者水解、消除反应的反应时间为2h
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4h；或者水解、消除反应的反应时间为2.5h
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3h。
[0017]所述化合物I的制备方法，可以在氮气保护下进行。
[0018]所述化合物I的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物I。
[0019]在一些实施方式中，一种化合物I的制备方法包括：化合物D在甲苯中，氮气保护下，在10℃
‑
50℃下，加入酸进行水解、消除反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物I；所述的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种；所述的后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥。
[0020]在一些实施方式中，一种前述化合物D的制备方法，还可以包括：化合物C于反应温度下，与吗啉进行取代反应，反应完全后，制得化合物D，
[0021][0022]所述的反应温度为50℃
‑
115℃。在一些实施例中，所述的反应温度为80℃。
[0023]所述化合物D的制备方法，可以在氮气保护下进行。
[0024]所述化合物D的制备方法，可以含有反应溶剂，所述的反应溶剂可选自DCM、吗啉和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为吗啉，有利于反应进行。
[0025]所述吗啉与化合物C的摩尔比可为4:1
‑
20:1。在一些实施方式中，所述吗啉与化合物C的摩尔比为5:1
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10:1，有利于产物的生成和获得。
[0026]所述取代反应的反应时间可为20min
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36h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为30min
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24h；或者取代反应的反应时间为1h
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10h；或者取代反应的反应时间为3h
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8h。
[0027]所述化合物D的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物D的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩去除溶剂后，加入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物D。
[0028]在一些实施方式中，一种化合物D的制备方法包括：化合物C在吗啉中，氮气保护下，在150℃
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115℃下，与吗啉进行取代反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物D；所述的后处理包括：将反应液过滤，滤液浓缩去除溶剂后，入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥。
[0029]专利技术人发现，所述的化合物D的制备方法，采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果，产物纯度高，收率高、杂质少。
[0030]专利技术人发现，增加一步吗啉取代反应，比起直接以化合物C进行水解、消除反应，氰基水解成羧基的杂质大大减少；水解、消除反应的反应时间由现有方法的24h以上降至2
‑
3小时，大大缩短了反应时间；其次，反应温度由120℃以上，降至常温反应，反应条件变温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上；因反应温度降低，无需高沸点溶剂参与反应，后处理简单，已有方法中，高沸点溶剂使用量20倍体积以上，本方法，只需要2至5倍量的常用溶剂即可，减少三废排放，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
[0031]在一些实施方式中，一种前述化合物C的制备方法，还可以包括：化合物B在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂存在的条件下，与溴化试剂进行取代反应，制得化合物C，
[0032][003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物I的方法，其包括，化合物D在反应溶剂中，于反应温度下，在酸存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I；其中，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的方法，所述的反应溶剂为DCM、三氟甲苯和甲苯中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，所述的反应温度为10℃
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50℃。4.根据权利要求1所述的方法，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物I。5.权利要求1
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4任一所述的方法，前述的化合物D的制备方法还包括：化合物C于反应温度下，与吗啉进行取代反应，制得化合物D，6.根据权利要求5所述的方法，所述的反应溶剂为DCM、吗啉和甲苯中的至少一种。7.根据权利要求5所述的方法，所述的反应温度为50℃
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115℃。8.权利要求5所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：金艳娟，陈闽，陈仔玲，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：