匹莫苯丹的制备方法技术

本发明专利技术涉及匹莫苯丹的制备新工艺。具体为化合物式I(6

【技术实现步骤摘要】
匹莫苯丹的制备方法


[0001]本专利技术涉及匹莫苯丹的制备。

技术介绍

[0002]匹莫苯丹是由德国Boehringer Ingelheim公司研制开发,于1994年首次在日本上市的一种具有血管扩张作用的强心药,属于磷酸二酯酶抑制剂,临床上主要用于心衰病的治疗。该化合物是具有钙敏化作用及III型磷酸酶抑制剂作用的强心扩张剂化合物,作用机理区别于传统的强心药,其正性肌力效应主要归因于增强心肌收缩蛋白对Ca
2+
的敏感性和对磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用,是第一个上市的钙敏化剂类药物。研究表明,该药具有较强的血管扩张作用以及抗血小板聚集作用,几乎无副作用,也可治疗慢性心功能不全和狭心症,还可预防和治疗动脉血栓症。另外,大量临床试验还表明,心力衰竭患者长期口服方式服用匹莫苯丹可有效改善运动耐受性及生活品质。匹莫苯丹的化学名为:4,5
‑
二氢
‑6‑
[2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑5‑
基]‑5‑
甲基
‑
3(2H)
‑
哒嗪酮,具有如下化学结构式：
[0003][0004]目前公开报道的制备匹莫苯丹的专利文献较多。早在1982年Austel等人(US4361563)报道了以氯苯为起始原料的合成路线，经付
‑
克反应、硝化反应、羰基的α位溴化、丙二酸酯亲核取代、KOH水解、加热脱羧、氨化、酯化、对甲氧基苯甲酰氯酰化、水和肼环合、氢化、环合等步骤第一次报道了匹莫苯丹的全合成。该路线路线长(共12步反应)，且该路线存在氨化反应需高压釜、溴化时需用腐蚀性很强的溴等缺点，因此工业化生产受到局限。相关合成路线如下所示：
[0005][0006]朴日阳和段永熙等人(中国药物化学杂志，1994,4,41)开发了以乙酰苯胺为原料的合成路线。该路线通过付
‑
克酰基化反应、Mannich反应、季胺盐化、腈化取代、硝化等10步反应完成了匹莫苯丹的合成。虽然该路线相比US 4361563路线有所缩短，但是由于反应过程中涉及到使用剧毒的KCN，因而不适用于放大生产。1998年宫平等人对朴日阳的合成路线进行了优化(沈阳药科大学学报，1998,15,125)。朴日阳报道的工艺具体合成路线如下所示：
[0007]王思思等人(中国药物化学杂志，1997,7,185)综合了专利US 4361563和朴日阳等人的工艺，报道了以乙酰苯胺为原料，通过付
‑
克酰基化反应、溴代反应、丙二酸二乙酯亲核取代反应等9步反应制备匹莫苯丹的合成路线。该路线虽然步骤有所缩短，但是由于反应过程中不仅同样涉及到使用溴等腐蚀性强的试剂,而且使用工业化生产难以控制的NaH，因而工业化生产同样受到局限。该工艺具体合成路线如下所示：
[0008][0009]许佑君等人(合成化学，1999,7,194)报道了一条合成匹莫苯丹的路线。该路线同样使用乙酰苯胺作为起始原料，首先通过和3
‑
氯
‑2‑
甲基丙酰氯进行付
‑
克酰基化反应，一步得到4
‑
(3
‑ꢀ
氯
‑2‑
甲基丙酰基)乙酰苯胺，后者再经过腈基取代反应、硝化反应、Zn/NH4Cl还原反应等实现匹莫苯丹的合成。该路线虽然合成步骤短，但是由于3
‑
氯
‑2‑
甲基丙酰氯商业化不易大量采购、且反应过程中同样涉及到使用剧毒的KCN,因而工业化生产受到限制。该工艺具体合成路线如下所示：
[0010][0011]专利CN201710595181.0报道了匹莫苯丹关键中间体6
‑
(3,4
‑
二氨基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮的制备方法，该方法以4
‑
(4
‑
乙酰氨基苯基)
‑3‑
甲基
‑4‑
氧代丁酸为起始物料，首先通过硝化反应制备得到4
‑
(4
‑
乙酰氨基
‑3‑
硝基苯基)
‑3‑
甲基
‑4‑
氧代丁酸，然后使用水合肼/钯碳条件在加热条件下同时还原硝基和进行二氢哒嗪环形成，得到6
‑
(3,4
‑
二氨基苯基)
ꢀ‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮，随后6
‑
(3,4
‑
二氨基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2H)
ꢀ‑
酮和对甲氧基苯甲醛进行缩合，完成匹莫苯丹的制备。该方法的
技术路线如下：
[0012][0013]综合上述已公开报道的合成匹莫苯丹的方法，US4361563专利、朴日阳报道的合成路线、王思思报道的合成路线以及许佑君等报道的合成路线分别使用了工业上大量使用受到局限的 Br2,KCN,硝化反应、NaH/Br2，因此这些路线都不适合工业化放大生产。为此，开发一条适合工业化放大生产的匹莫苯丹合成路线对于匹莫苯丹药物的产业化尤其重要。

技术实现思路

[0014]本专利技术的关键在于新开发一条适合工业化生产匹莫苯丹的方法，合成路线如下所示。
[0015][0016]本专利技术的合成方法是化合物式I(6
‑
(2
‑
溴
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
ꢀ‑
3(2H)
‑
酮)在Pd催化剂的作用下，与化合物式II(对甲氧基苯硼酸或者对甲氧基苯硼酸频那醇酯)发生Suzuki偶联反应，实现匹莫苯丹的制备。
[0017]该Suzuki偶联反应所使用的Pd催化基包括Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf)
·
CH2Cl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·
CHCl3和(t
‑
Bu3P)2Pd中的一种或多种；其中，dppf 代表双(二苯基瞵基)二茂铁；dba代表二亚苄基丙酮；OAc表示醋酸根；
[0018]该Suzuki偶联反应所使用的溶剂包括异丙醇、苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、甲基吡咯烷酮、二氧六环、甲苯、乙醇和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种；
[0019]该S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一条制备匹莫苯丹的制备工艺，具体为化合物式I(6
‑
(2
‑
溴
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
基)
‑5‑
甲基
‑
4,5
‑
二氢哒嗪
‑
3(2H)
‑
酮)在Pd催化剂的作用下，与化合物式II(对甲氧基苯硼酸或者对甲氧基苯硼酸频那醇酯)发生Suzuki偶联反应，实现匹莫苯丹的制备。该工艺具有如下的合成路线。2.权利要求1所示的方法，使用的催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)
·
CH2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：方显杰，蔡泉，
申请(专利权)人：江苏君若药业有限公司，
类型：发明
国别省市：