谷氨酰胺合成酶用于治疗脂肪性肝病的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过施用谷氨酰胺合成酶来治疗脂肪性肝病。疗脂肪性肝病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】谷氨酰胺合成酶用于治疗脂肪性肝病的用途
[0001]本专利技术涉及谷氨酰胺合成酶用于治疗脂肪性肝病(fatty liver disease)的用途。还提供了包含谷氨酰胺合成酶的药物组合物。
[0002]健康的肝通常不会含有任何脂肪，或者含有非常少的脂肪。酒精性和非酒精性肝病两者在早期都以肝中脂肪沉积出现为标志。由过量酒精摄入引起的酒精相关肝病(ARLD)，如果不进行治疗，在严重性方面从脂肪沉积出现增加至肝炎及肝硬化。在其最严重的时候，ARLD可能发展成肝癌。类似地，非酒精相关脂肪性肝病(NAFLD)始于肝中脂肪的增加，通常在超重或肥胖的人中。NAFLD还具有从肝中脂肪沉积到肝纤维化、瘢痕和肝硬化几个严重阶段。目前，除了改变酒精摄入及改变饮食和生活方式以外，不存在针对脂肪性肝病的治疗。
[0003]脂肪性肝病可以被称为脂肪变性或单纯性脂肪变性。脂肪积累可能伴有炎症，这是称为脂肪性肝炎的状况，并且比单纯性脂肪肝或单纯性脂肪变性更严重。
[0004]NAFLD可能由代谢因素引起，其中一些可能有遗传原因，诸如糖原贮积病、Weber
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Christian病等。其他原因包括营养不足、营养不良以及使用药物或毒素，包括化学疗法和抗逆转录病毒疗法。
[0005]脂肪性肝病的病理表现为在肝细胞的细胞核周围出现小脂肪泡。随着泡尺寸的增加，细胞核可能被推到细胞的外围，使细胞呈现印戒(signet ring)外观。当脂肪在组织加工期间溶解时，泡通常显现是空的。合并的大的泡可能形成囊肿，这被认为是不可逆的。
[0006]该状况的管理还可以包括饮食控制，以限制蛋白摄入并确保足够的营养摄入，包括蛋白和/或氮摄入以及肠胃外卡路里摄入的管理。
[0007]然而，尽管在状况的治疗和管理方面有所改进，但目前的疗法是非特异性的，并不总能成功地管理状况。因此，存在对用于脂肪性肝病的另外的或改进的疗法的持续需求。
[0008]本专利技术试图解决此需求，并且基于以下的概念：使用谷氨酰胺合成酶来治疗脂肪性肝病。
[0009]特别地，本专利技术提供了谷氨酰胺合成酶，该谷氨酰胺合成酶用于通过降低受试者肝中脂肪沉积的量来治疗脂肪性肝病。谷氨酰胺合成酶可以以核酸分子作为基因疗法被提供至受试者。可选地，谷氨酰胺合成酶可以以蛋白疗法施用。
[0010]谷氨酰胺合成酶(GS)催化以下反应：
[0011]谷氨酸(Glutamate)+ATP+NH3→
谷氨酰胺+ADP+磷酸(phosphate)。
[0012]本专利技术基于出乎意料的观察，即谷氨酰胺合成酶的施用逆转肝细胞中脂肪肝的症状。具体地，谷氨酰胺合成酶已被显示具有降低或消除肝细胞中脂肪沉积的作用。
[0013]本专利技术还基于出乎意料的观察，即谷氨酰胺合成酶的施用预防肝组织中纤维化的进展。具体地，谷氨酰胺合成酶已被显示具有降低或消除肝组织中纤维化的作用。
[0014]谷氨酰胺是重要的氨基酸，其具有多于一种功能，包括维持消化道通透性和免疫功能，这两者都可以有助于谷氨酰胺合酶在NAFLD治疗中的这种观察到的出乎意料的作用。
[0015]另外地，GS和降氨剂(诸如氮清除剂，例如苯乙酸的药学上可接受的盐，诸如苯乙酸钠)的组合使用具有协同效应，并且可以进一步提高GS降低或消除肝中脂肪沉积的活性。
[0016]因此，在一方面，本专利技术提供了谷氨酰胺合成酶(GS)，该谷氨酰胺合成酶(GS)用于通过降低或消除肝中脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。GS降低或改善脂肪性肝病的细胞效应，诸如肝细胞或组织中的脂肪沉积，并且因此逆转或预防肝组织中脂肪性肝病的进展，特别是单纯性脂肪性肝病的进展。因此，本专利技术提供了GS，所述GS用于在治疗或预防脂肪性肝病和相关肝病包括肝炎、纤维化、肝硬化和癌症的方法中使用。
[0017]在合适的实施方案中，GS被提供用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病，GS可以与降氨剂组合使用。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了一种降氨剂，所述降氨剂用于与GS组合使用，用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0019]本专利技术的相关方面还提供了GS用于制备组合物(例如药物组合物或营养组合物，例如药物或补充剂)的用途，该组合物用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0020]在合适的实施方案中，该组合物可以与降氨剂组合使用。
[0021]本专利技术的另外的方面还提供降氨剂用于制备组合物的用途，该组合物用于与GS组合使用，用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0022]在另外的方面，本专利技术提供了GS和降氨剂用于制备组合物的用途，该组合物用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0023]在另外的方面，本专利技术提供了一种治疗受试者中的脂肪性肝病的方法，该方法通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗受试者中的脂肪性肝病，该方法包括将GS施用至所述受试者(更特别地，施用至有相应需要的受试者)。在合适的实施方案中，该方法还包括施用降氨剂。在合适的实施方案中，该方法可以包括将谷氨酰胺合成酶(GS)和降氨剂同时、顺序或随后施用至所述受试者。本专利技术的方法可以包括诊断受试者患有脂肪性肝病的步骤。本专利技术的方法可以包括在治疗期间和治疗后监测患有脂肪性肝病的受试者。
[0024]还提供了一种组合物，该组合物包含GS，用于通过降低或消除受试者肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0025]合适地，包含GS的组合物可以是药物组合物或营养组合物，例如药物或补充剂。合适地，该组合物可以还包含降氨剂。
[0026]本专利技术还涉及包含GS和降氨剂的组合物。
[0027]合适地，该组合物可以是药物组合物或营养组合物。合适地，该组合物可以用于通过降低或消除肝中的脂肪沉积来治疗脂肪性肝病。
[0028]在另一方面，本专利技术提供了一种细胞，该细胞包含选自由以下组成的组的表达载体：用于在治疗脂肪性肝病中使用的编码谷氨酰胺合成酶或其生物活性片段或变体的表达载体，以及与降氨剂组合使用、用于在治疗脂肪性肝病中使用的编码谷氨酰胺合成酶或其生物活性片段或变体的表达载体。
[0029]在另一方面，本专利技术提供了一种试剂盒，该试剂盒包含编码谷氨酰胺合成酶或其生物活性片段或变体的表达载体、以及另外的治疗剂。合适地，另外的治疗剂可以是针对脂肪性肝病有效的剂。合适地，针对脂肪性肝病有效的剂是降氨剂或氨基酸或其尿素循环中间体。可以提供该试剂盒用于在治疗脂肪性肝病的方法中使用。
[0030]在另一方面，本专利技术提供了包含GS和另外的治疗剂的产品，该产品作为组合的制
备物在治疗脂肪性肝病中单独使用、同时使用或顺序使用。合适地，另外的治疗剂可以是针对脂肪性肝病有效的剂。合适地，针对高氨血症有效的剂是降氨剂或氨基酸或其尿素循环中间体。更合适地，另外的治疗剂是氮清除剂。
[0031]在另一方面，本专利技术提供了谷氨酰胺合成酶(GS)，该谷氨酰胺合成酶(GS)用于通过降低或消除肝中纤维化来治疗晚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.谷氨酰胺合成酶(GS)，所述谷氨酰胺合成酶用于在治疗或预防脂肪性肝病和相关肝病包括肝炎、纤维化、肝硬化和癌症的方法中使用。2.根据权利要求1所述的用于在治疗或预防脂肪性肝病的方法中使用的GS，其中GS降低或消除肝中的脂肪沉积和/或逆转肝细胞或组织中的纤维化。3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病的方法中使用的GS，其中GS是蛋白或以编码GS蛋白的核酸分子被提供。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病的方法中使用的GS，其中GS用于与降氨剂组合使用。5.一种降氨剂，所述降氨剂用于与GS组合使用，用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病的方法中使用的GS或用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的与GS组合的降氨剂，其中所述脂肪性肝病是获得性脂肪性肝病，例如NAFLD、NASH、纤维化、急性肝衰竭、肝硬化或肝癌。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病的方法中使用的GS或用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的与GS组合的降氨剂，其中所述脂肪性肝病是遗传来源的，优选地其中所述脂肪性肝病由于尿素循环障碍(UCD)、有机酸血症和/或谷氨酰胺合成酶缺乏引起。8.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的任选地与所述降氨剂组合的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述受试者患有遗传来源的脂肪性肝病，优选地由尿素循环障碍(UCD)引起，和/或患有选自糖原贮积紊乱或Christian Weber病的遗传性紊乱。9.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述受试者具有选自由糖尿病、肥胖症、营养不良、过量酒精摄入和药物使用组成的组的一种或更多种状况。10.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病的方法中使用的GS，其中GS是蛋白并且包含与SEQ ID NO.1中列出的氨基酸序列至少50％相同的氨基酸序列，或者是其酶活性片段；或者其中GS是编码GS蛋白或其生物活性片段或变体的核酸分子，并且在表达载体中提供。11.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述GS蛋白被连接至例如选自蛋白、肽、非蛋白聚合物或亲和标签的部分，优选地其中所述部分是聚乙二醇(PEG)。12.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述PEG在所述GS蛋白的N末端处被连接至所述蛋白，优选地其中所述GS蛋白经由肽接头或化学键被连接至所述部分。13.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，根据权利要求8至12中任一项所述的用于使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述GS蛋白经由共价键被连接至所述部分。14.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中所述GS蛋白呈适于向所述受试者全身施用的形式，优选地
皮下施用或静脉内施用的形式。15.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防受试者中脂肪性肝病中使用的GS或与GS组合的降氨剂，其中GS以包含所述蛋白的多聚体形式的制备物被提...

【专利技术属性】
技术研发人员：塔玛拉，
申请(专利权)人：托埃瑞斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：