四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。预防肿瘤的药物中的用途。预防肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。
[0003]在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，磷酸化
–
磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
二磷酸(phosphatidylinositol
‑
4,5
–
biphosphate，PIP2)形成磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
三磷酸(phosphatidylinositol
‑
3,4,5
‑
triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol
‑
dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。
[0004]AKT酶有3个亚型(AKT1,AKT2和AKT3),在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。
[0005]针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。
[0006]2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)，前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。
[0007]已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。

技术实现思路

[0008]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]环中的表示单键或双键；
[0012]Y和Z选自氮原子或碳原子；
[0013]R0选自
‑
C(O)CHR5R6或
‑
C(O)NHCHR5R6；
[0014]R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；
[0015]R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自
‑
NR7R8、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个R2与所连接的同一碳原子可形成环烷基；
[0016]R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0017]R5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自
‑
NR9R
10
、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]R6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]R7和R8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0020]R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0021]n为0、1、2、3或4；
[0022]q为0、1、2、3、4或5。
[0023]在本公开一些优选的实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环中的表示单键或双键；Y和Z选自氮原子或碳原子；R0选自
‑
C(O)CHR5R6或
‑
C(O)NHCHR5R6；R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR7R8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自
‑
NR7R8、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者两个R2与所连接的同一碳原子可形成环烷基；R3和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自
‑
NR9R
10
、氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R7和R8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；n为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为碳原子。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)、(IIbb)或(IIcc)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：R0‑
R4、n和q如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：其中：环中的表示单键或双键；R0‑
R4、R6、R9、Y、q和n如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其R0为
‑
C(O)CHR5R6，R5、R6如权利要求1中所定义；
优选地，R0为R6、R9和R
10
如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和
‑
NR9R
10
中的一个或多个取代基所取代；R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢原子或烷基；R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R5为C1‑6烷基，其中所述的C1‑6烷基任选被选自羟基和
‑
NR9R
10
中的一个或多个取代基所取代；R9和R
10
相同或不同，各自独立地选自氢原子或C1‑6烷基；R6选自C6‑
10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，董平，蒋宏建，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：