用于引发免疫应答的组合物、方法和用途技术

本发明专利技术总体上涉及用于引发对奈瑟菌属(Neisseria)的免疫应答的多核苷酸、多肽、组合物、方法和用途，用于针对奈瑟菌属感染对受试者进行免疫接种的方法，以及用于预防和/或治疗受试者中奈瑟菌属感染的方法。更具体地，本发明专利技术涉及抗原性奈瑟菌属多肽和编码多核苷酸，以及相关用途和方法，包括用于制备组合物和药物的用途，所述组合物和药物用于引发对奈瑟菌属的免疫应答，用于针对奈瑟菌属感染对受试者进行免疫接种，以及用于预防和/或治疗受试者中奈瑟菌属感染。本发明专利技术还涉及用于产生治疗性抗奈瑟菌属抗原结合分子的方法，以及这些抗原结合分子的治疗用途。结合分子的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于引发免疫应答的组合物、方法和用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2018年12月21日提交的题为“Compositions,methods and uses for eliciting an immune response”的澳大利亚临时申请第2018904887号的优先权，该临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
专利

[0003]本专利技术总体上涉及用于引发对奈瑟菌属(Neisseria)的免疫应答的多核苷酸、多肽、组合物、方法和用途，用于针对奈瑟菌属感染对受试者进行免疫接种的方法，以及用于预防和/或治疗受试者中奈瑟菌属感染的方法。更具体地，本专利技术涉及抗原性奈瑟菌属多肽和编码多核苷酸，以及相关用途和方法，包括用于制备组合物和药物的用途，所述组合物和药物用于引发对奈瑟菌属的免疫应答，用于针对奈瑟菌属感染对受试者进行免疫接种，以及用于预防和/或治疗受试者中奈瑟菌属感染。本专利技术还涉及用于产生治疗性抗奈瑟菌属抗原结合分子的方法，以及这些抗原结合分子的治疗用途。
[0004]专利技术背景
[0005]淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)是革兰氏阴性、专性人类病原体，感染人类粘膜表面并引起性传播感染淋病。据估计，全世界每年存在多于1.06亿淋病病例。症状性淋球菌感染通常表现为男性的尿道炎和女性的宫颈炎，尽管直肠、咽和眼睛的感染也发生在两种性别中。此外，无症状感染是常见的，并且可以发生在多达80％的受感染的女性和40％的受感染的男性中。如果不进行治疗，淋病可以导致严重的后遗症，诸如盆腔炎性疾病、不良妊娠结局、新生儿并发症和不孕，并且还可以增加获得和传播HIV的风险(在Edwards等人，2016,Crit Rev Microbiol 42(6),928
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941中综述的)。
[0006]最近出现的淋病奈瑟菌多药耐药菌株已经产生了重大的公共健康挑战。阿奇霉素和头孢曲松的联合疗法现在是用于治疗淋病的最后防线，然而，已经在全世界鉴定出对扩展谱头孢菌素类头孢曲松和头孢克肟具有高水平耐受性的分离株，这突出了对新治疗方法或疫苗的需求。已经描述了各种潜在的疫苗靶，但是开发淋球菌疫苗存在若干挑战，包括，例如，感染后缺乏保护性免疫，以及淋病奈瑟菌表面抗原的高水平相变异和抗原性变异(在Edwards等人，2016,Crit Rev Microbiol 42(6),928
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941和Rice等人，2017,Annu Rev Microbiol 71,665
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686中综述的)。理想地，疫苗抗原应该是保守的、免疫原性的，并且能够诱导功能性抗体，所述功能性抗体能够介导杀细菌的或调理吞噬的杀伤，和/或能够阻断淋病奈瑟菌的重要功能(Edwards等人，2016,Crit Rev Microbiol 42(6),928
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941)。但是值得注意的是，有效的疫苗不一定需要完全保护个体免受感染。具有部分或中等效力(例如50％或甚至20％效力)的疫苗有可能降低淋病奈瑟菌的传播，并且对淋球菌流行和疾病后遗症具有实质性影响(Craig等人2015,Vaccine.33(36):4520
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4525)。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术部分地基于以下令人惊讶的发现，即与甲硫氨酸亚砜还原酶位于革兰氏阴性细菌细胞内的普遍持有的观点相反，淋病奈瑟菌的甲硫氨酸亚砜还原酶(MsrA/B)暴露在
这些细菌的表面上。此外，来自淋病奈瑟菌的MsrA/B在本研究中研究的所有淋病奈瑟菌菌株中都存在、高度保守并且表达，并且是有免疫原性的。值得注意的是，本专利技术人发现MsrA/B可以用于引发针对淋病奈瑟菌的抗体，该抗体可以经由血清杀细菌活性和调理吞噬活性二者杀伤淋病奈瑟菌。此外，被引发的抗体可以通过抑制MsrA/B与其底物的结合来抑制MsrA/B的活性。本专利技术人还确定脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)的MsrA/B(其与淋病奈瑟菌的MsrA/B具有98％的序列同一性)也是表面暴露的。因此，如本文首次确定的，MsrA/B是奈瑟菌属疫苗候选物，并且可以用于引发对奈瑟菌属并且特别是淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌的免疫应答(包括保护性免疫应答)。因此，MsrA/B也可以用于制备疫苗组合物，以针对奈瑟菌属并且特别是淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对受试者进行免疫接种。
[0009]因此，在一方面，本公开内容提供了一种组合物，所述组合物包含：a)重组MsrA/B多肽或编码MsrA/B多肽的重组多核苷酸，和佐剂；或者b)病毒载体，所述病毒载体包含编码MsrA/B多肽的多核苷酸；其中MsrA/B多肽包含SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，或者MsrA/B多肽是包含以下的多肽的抗原性片段：SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
[0010]在一些实施方案中，抗原性片段包含至少或约30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、160个、170个、180个、190个、200个、210个、220个、230个、240个、250个、260个、270个、280个、290个、300个、310个、320个、340个、350个、360个、370个、380个、390个、400个、410个、420个、430个、440个、450个、460个、470个、480个、490个、500个或510个氨基酸残基。
[0011]在特定实施方案中，抗原性片段缺乏在对应于SEQ ID NO:l的氨基酸1
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31的氨基酸中列出的推定信号序列的全部或一部分；与全长MsrA/B多肽相比，在N末端被截短(N
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terminally truncated)了至少或约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包含：a)重组或合成的MsrA/B多肽，或编码所述MsrA/B多肽的重组或合成的多核苷酸，和佐剂；或者b)病毒载体，所述病毒载体包含编码所述MsrA/B多肽的多核苷酸；其中所述MsrA/B多肽包含SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，或者所述MsrA/B多肽是包含以下的多肽的抗原性片段：SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗原性片段包含至少或约30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、110个、120个、130个、140个、150个、160个、170个、180个、190个、200个、210个、220个、230个、240个、250个、260个、270个、280个、290个、300个、310个、320个、340个、350个、360个、370个、380个、390个、400个、410个、420个、430个、440个、450个、460个、470个、480个、490个、500个或510个氨基酸残基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述抗原性片段缺乏在对应于SEQ ID NO:l的氨基酸1
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31的氨基酸中列出的推定信号序列的全部或一部分。4.根据权利要求3所述的组合物，其中与全长MsrA/B多肽相比，所述抗原性片段在N末端被截短了至少或约1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个或50个氨基酸。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含MsrA结构域的全部或一部分。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含对应于SEQ ID NO:1的氨基酸181
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362或199
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354的氨基酸的全部或一部分。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含MsrB结构域的全部或一部分。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含对应于SEQ ID NO:1的氨基酸375
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522或383
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506的氨基酸的全部或一部分。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含硫氧还蛋白结构域的全部或一部分。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述抗原性片段包含对应于SEQ ID NO:1的氨基酸17
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174的氨基酸的全部或一部分。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述MsrA/B多肽与辅助性T细胞表位连接。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述MsrA/B多肽与载体蛋白连接。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述载体蛋白选自破伤风类毒素、白喉类毒素和CRM
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197。14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述佐剂选自铝盐、油包水乳剂、水包油乳剂、3
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<9
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脱酰化
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4'
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单磷酰基脂质A(MPL)、包含MPL的佐剂、toll样受体(TLR)激动剂、基于皂苷的佐剂、脂质体、病毒微体、病毒样颗粒(VLP)、外膜囊泡(OMV)、细胞因子、趋化因子和生长因子。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述OMV是脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)、淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)、大肠杆菌(E.coli)或铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的OMV。16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述水包油乳剂包含角鲨烯。17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述基于皂苷的佐剂包括来自皂树(Quillaja saponaria)、人参(Panax ginseng)、三七(Panax notoginseng)、西洋参(Panax quinquefolium)、桔梗(Platycodon grandiflorum)、美远志(Polygala senega)、远志(Polygala tenuifolia)、巴西皂树(Quillaja brasiliensis)、黄芪(Astragalus membranaceus)或牛膝(Achyranthes bidentate)的皂苷或皂苷衍生物。18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述基于皂苷的佐剂是iscom或iscom基质。19.根据权利要求14所述的组合物，其中所述TLR激动剂是TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9和/或TLR10激动剂。20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，所述组合物还包含另外的抗原。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述另外的抗原是淋病奈瑟菌抗原。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述淋病奈瑟菌抗原选自PilC、PilQ、Opa、AniA、TdfJ、PorB、Lst、TbpB、TbpA、OmpA、OpcA、MetQ、MtrE和2C7表位或表位模拟物中。23.根据权利要求20所述的组合物，其中所述另外的抗原是脑膜炎奈瑟菌抗原。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述脑膜炎奈瑟菌抗原选自NadA、fHbp、NHBA、GNA1030、GNA2091、HmbR、NspA、Nhha、App、Omp85、TbpA、TbpB、Cu,Zn
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超氧化物歧化酶以及来自脑膜炎球菌血清组A、C、W135或Y的荚膜多糖或寡糖。25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，所述组合物还包含2种、3种、4种、5种或更多种另外的抗原。26.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述病毒载体选自逆转录病毒(例如，慢病毒)、腺病毒、腺病毒相关病毒(AAV)、疱疹病毒(例如，巨细胞病毒(CMV))、甲病毒、星状病毒、冠状病毒、正粘病毒、乳多空病毒、副粘病毒(例如，仙台病毒)、细小病毒、小RNA病毒、痘病毒(例如，牛痘病毒)和披膜病毒载体。27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体。28.一种用于在受试者中引发对淋病奈瑟菌和/或脑膜炎奈瑟菌的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用重组或合成的MsrA/B多肽或编码所述MsrA/B多肽的重组或合成的多核苷酸；其中所述MsrA/B多肽包含SEQ ID NO:1
‑
12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、
SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，或者所述MsrA/B多肽是包含以下的多肽的抗原性片段：SEQ ID NO:1
‑
12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1
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12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:39中任一项中列出的序列具有至少95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；并且施用导致对淋病奈瑟菌和/或脑膜炎奈瑟菌的保护性免疫应答的产生。29.一种用于针对淋病奈瑟菌和/或脑膜炎奈瑟菌对受试者进行免疫接种的方法，所述方法包括向所述受试者施用重组或合成的MsrA/B多肽或编码所述MsrA/B多肽的重组或合成的多核苷酸；其中所述MsrA/B多肽包含SEQ ID NO:1
‑
12、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗里达，
申请(专利权)人：格里菲斯大学，
类型：发明
国别省市：