【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拮抗剂
[0001]本专利技术涉及骨形态发生蛋白6(BMP6)拮抗剂,如抗体和片段,以及方法、用途和组合。
技术介绍
[0002]骨形态发生蛋白6(BMP6)为铁调素(hepcidin)的关键调节因子,铁调素为肝脏分泌的小肽,其为哺乳动物中铁代谢的主要调节因子。正在开发用于治疗或预防贫血的方法中的抗BMP6拮抗剂,如抗体(参见例如WO2016098079、US20160176956A1)。也参见WO2017191437,其公开抗BMP6拮抗剂与红细胞生成素刺激剂(ESA)的组合。
[0003]贫血为一种严重疾病,影响全球人口的25%,或超过17亿人,确切地说怀孕女性、新生儿和儿童。超过40%的贫血反映出铁摄取、储备和再循环的稳态控制中的功能失调。所述失调为包括感染(例如HIV、肝炎)、炎症(例如类风湿性关节炎)、癌症和肾病的多种慢性疾病的结果。在美国可见导致铁稳态失调的疾病的巨大影响,其中在4千万年龄>65岁的成人中,10%罹患贫血且其中1/3是由慢性病症引起。
[0004]护理标准着重于输血和用ESA如EPO或(安进公司(Amgen,Inc))治疗。
[0005]hamp基因编码铁调素,一种由肝脏产生的具25个氨基酸的肽激素。铁调素主要通过调节铁运输中涉及细胞的细胞表面上存在的铁转运蛋白膜铁转运蛋白(ferroportin)的量来控制细胞的铁流出而起作用。铁调素与膜铁转运蛋白相互作用,主要于巨噬细胞和十二指肠肠细胞上表达,导致膜铁转运蛋白的内化和降解(Ganz和Nemeth,2011;Ram ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或片段,其包含特异性结合骨形态发生蛋白6(BMP6)的结合位点,其中所述结合位点包含VH结构域,其中所述VH结构域包括包含SEQ ID NO:114的VH结构域的CDRH3序列。2.根据权利要求1所述的抗体,其中所述CDRH3包含SEQ ID NO:110或113。3.根据任一前述权利要求所述的抗体,其中所述VH结构域由源自人类VH基因区段、DH基因区段和JH基因区段的重组的核苷酸序列编码,其中(a)所述VH基因区段选自IGHV3
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11和IGHV1
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3;(b)所述DH基因区段为选自IGHD3
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10、IGHD6
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19、IGHD7
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27、IGHD4
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23、IGHD5
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18、IGHD3
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22和IGHD3
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16的人类基因区段;和/或(c)所述JH基因区段为选自IGHJ3、IGHJ4和IGHJ5的人类基因区段。4.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其中所述结合位点包括(i)包含SEQ ID NO:110的VH结构域,其与包含SEQ ID NO:119的VL结构域配对;或(ii)包含SEQ ID NO:113的VH结构域,其与包含SEQ ID NO:122的VL结构域配对。5.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其中所述结合位点包括包含SEQ ID NO:114的VH结构域,其与包含SEQ ID NO:123的VL结构域配对。6.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其中所述VH结构域包含(a)包含SEQ ID NO:110的CDRH3;和包含SEQ ID NO:108的CDRH1和/或包含SEQ ID NO:109的CDRH2;或(b)包含SEQ ID NO:113的CDRH3;和包含SEQ ID NO:111的CDRH1和/或包含SEQ ID NO:112的CDRH2。7.一种抗体或片段(任选地根据任一前述权利要求所述),其包含特异性结合BMP6的结合位点,其中所述结合位点包括包含SEQ ID NO:114或与其具有至少70%一致性的氨基酸的VH结构域。8.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其包含所述VH结构域的第一拷贝和第二拷贝。9.一种抗体或片段(任选地根据任一前述权利要求所述),其包含特异性结合BMP6的结合位点,其中所述结合位点包含VL结构域,其中所述VL结构域包括包含SEQ ID NO:123的VL结构域的CDRL3序列。10.根据权利要求9所述的抗体,其中所述CDRL3包含SEQ ID NO:119或122。11.根据权利要求9或10所述的抗体,其中所述VL结构域由源自人类VL基因区段和JL基因区段的重组的核苷酸序列编码,其中(a)所述VL基因区段选自IGKV3
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20、IGKV1
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5和IGKV3
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15;和/或(b)所述JL基因区段选自IGKJ1和IGKJ3。12.根据权利要求9到11中任一权利要求所述的抗体或片段,其中所述VL结构域包含(a)包含SEQ ID NO:119的CDRL3;和包含SEQ ID NO:117的CDRL1和/或包含SEQ ID NO:118的CDRL2;或(b)包含SEQ ID NO:122的CDRL3;和包含SEQ ID NO:120的CDRL1和/或包含SEQ ID NO:121的CDRL2。13.一种抗体或片段(任选地根据任一前述权利要求所述),其包含特异性结合BMP6的
结合位点,其中所述结合位点包括包含SEQ ID NO:123或与其具有至少70%一致性的氨基酸的VL结构域。14.根据权利要求9到13中任一权利要求所述的抗体或片段,其包含所述VL结构域的第一拷贝和第二拷贝。15.一种抗体或片段(任选地根据任一前述权利要求所述),其特异性结合骨形态发生蛋白6(BMP6)且包含(i)包含SEQ ID NO:116或与其具有至少70%一致性的氨基酸的重链氨基酸序列;和/或(ii)包含SEQ ID NO:125或与其具有至少70%一致性的氨基酸的轻链序列。16.一种抗体或片段(任选地根据任一前述权利要求所述),其(i)特异性结合与根据任一前述权利要求所述的抗体所结合的抗原决定基相同的人类BMP6抗原决定基;和/或(ii)与根据任一前述权利要求所述的抗体竞争结合人类BMP6。17.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其特异性结合包含SEQ ID NO:562的人类BMP6;和/或包含SEQ ID NO:564的食蟹猴BMP6;和/或包含SEQ ID NO:563的大鼠BMP6。18.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其中所述抗体或片段包含人类恒定区,任选地IgG4恒定区或IgG1恒定区。19.根据权利要求18所述的抗体或片段,其中所述恒定区为IgG4
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PE恒定区,任选地所述恒定区包含SEQ ID NO:454的氨基酸序列。20.根据任一前述权利要求所述的抗体或片段,其进一步包含特异性结合另一靶抗原(任选地人类血幼素、转铁蛋白受体或BMP受体);或结合BMP6和另一BMP(任选地BMP2、4、7或9)的抗原结合位点。21.根据任一前述权利要求所述的抗BMP6抗体或片段,其用于治疗或预防个体中BMP6介导的疾病或病状(任选地贫血)。22.根据权利要求21所述的抗BMP6抗体或片段,其中所述疾病或病状选自贫血、肺动脉高压(PAH)(任选地原发性PAH或继发性PAH)、脑海绵状血管畸形(CCM)(任选地家族性CCM或偶发性CCM)、不宁腿综合征(RLS)、癌症、癌症转移、系统性硬化症、干燥综合征、内皮细胞
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间质转化(EndoMT)、心血管疾病、动脉粥样硬化、系统性硬化症相关的肺纤维化和心脏纤维化。23.根据权利要求21或22所述的抗体或片段,其中所述抗体或片段与红细胞生成素刺激剂(ESA)同时或依序施用到所述个体。24.一定量的抗BMP6抗体或片段和一定量的ESA的组合(任选地包含多个剂量的所述抗体和/或ESA),其中所述抗体或片段是根据任一前述权利要求所述。25.根据任一前述权利要求所述的抗体、片段或组合,其用于以下方法中:(a)防止个体的血液血红...
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