针对共生病毒的T细胞导向的抗癌疫苗制造技术

通过加强针对存在于皮肤上的共生HPV的T细胞免疫来治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法。因此，本文提供一种组合物，其包含：(i)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对共生病毒的T细胞导向的抗癌疫苗
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求2018年11月28日提交的美国专利申请序列号62/772,443；2019年4月9日提交的序列号62/831,691；以及2019年10月2日提交的序列号62/909,698的权益。前述的全部内容通过引用并入本文。
[0003]联邦资助的研究或开发
[0004]本专利技术是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号OD021353在政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的某些权利。


[0005]通过加强针对存在于皮肤上的共生HPV的T细胞免疫来治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法。

技术介绍

[0006]非黑色素瘤皮肤癌，包括鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)，是最常见的癌症类型。8尽管紫外线(UV)辐射是皮肤癌的可预防原因，但美国皮肤癌的发病率从1992年到2012年翻了一番。9皮肤癌导致显著的病态，包括溃疡和毁容。重要的是，在包括实体器官移植受者(OTR)的免疫抑制患者中，SCC的死亡率与黑色素瘤的死亡率相似。
10
‑
12
除了副作用以外，目前的皮肤癌治疗还代表着升高的公共健康负担，美国总年度费用超过10亿美元。
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技术实现思路

[0007]免疫抑制增加病毒病因学的癌症的风险。1其中，非黑色素瘤皮肤癌与β人乳头状瘤病毒(β
‑
HPV)相关，尤其是其处于>100倍增加的皮肤癌的风险的免疫抑制患者中。2‑5然而，先前的研究未能确定低危型HPV在皮肤癌中的致病作用。这里，我们通过证明抗乳头状瘤病毒免疫抑制免疫活性宿主中的皮肤癌，为这种关联提供了另一种解释：该免疫的丧失而不是共生HPV的致癌作用是免疫抑制患者中皮肤癌风险显著增加的原因。在临床研究中，我们发现，免疫抑制患者中的皮肤癌的解剖学分布与其HPV驱动的疣显著不同，但与免疫活性患者中的皮肤癌的分布相匹配。这种皮肤癌分布模式表明，紫外线(UV)辐射是这两类人群中癌症的主要原因。为了实验研究乳头状瘤病毒对致癌物驱动的皮肤癌的影响，我们克隆了具有小鼠乳头状瘤病毒1型(MmuPV1)的免疫活性野生型(Wt)C57BL/6、FVB和SKH
‑
1小鼠。
6,7
具有针对MmuPV1的天然免疫或通过转移自免疫小鼠的T细胞的获得免疫的克隆小鼠与它们未感染的对应物相比，获得针对化学和UV诱导的皮肤癌变的显著保护。25种共生β
‑
HPV的RNA和DNA原位杂交揭露了，与邻近的正常皮肤相比，人皮肤癌细胞中的病毒活性和载量显著丧失。最后，β
‑
HPV E7肽激活分离自正常人皮肤的CD8
+
T细胞。我们的发现揭示了共生病毒的有益作用，并为通过加强对存在于我们所有皮肤上的共生HPV的T细胞免疫以治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法奠定了基础。
[0008]因此，本文提供了组合物，其包含：(i)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳
头状瘤病毒的蛋白的9
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30个氨基酸的序列，(ii)多种活的或减毒活的共生人乳头状瘤病毒，(iii)来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白，优选在病毒样颗粒中的，和/或(iv)编码以下的多种核酸：(a)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9
‑
30个氨基酸的序列或(b)来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白；和任选地，增加对抗原肽的T细胞应答的T细胞佐剂。在一些实施方案中，共生人乳头状瘤病毒是低危型α
‑
HPV、β
‑
HPV、γ
‑
HPV、和/或μ
‑
HPV株，例如，共生人乳头状瘤病毒是表A中列出的低危型α
‑
HPV、β
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HPV、γ
‑
HPV、和/或μ
‑
HPV株。
[0009]在一些实施方案中，多种抗原肽包括源自一种或多种的E1、E2、E4、E5、E6或E7蛋白的肽。
[0010]在一些实施方案中，多种抗原肽包括源自来自多种共生人乳头状瘤病毒的蛋白质的肽。
[0011]在一些实施方案中，组合物包含至少200种肽，其各自具有独特的序列，例如，包含对于各个独特序列的多种肽。
[0012]在一些实施方案中，组合物包含一种或多种工程化以表达多种蛋白或抗原肽的病毒载体，例如，选自由重组逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、甲病毒和慢病毒组成的组的病毒载体。
[0013]在一些实施方案中，T细胞佐剂包含一种或多种的：增强T细胞应答的纳米颗粒；聚
‑
ICLC(羧甲基纤维素、聚肌苷
‑
聚胞苷酸、和聚
‑
L
‑
赖氨酸双链RNA)、咪喹莫特、CpG寡脱氧核苷酸和制剂(IC31、QB10)、AS04(用3
‑
O
‑
脱酰
‑4′‑
单磷酰脂质A(MPL)配制的铝盐)、AS01(MPL和皂素QS
‑
21)、MPLA、STING激动剂、其它TLR激动剂、白色念珠菌皮试抗原(Candin)、GM
‑
CSF、Fms样酪氨酸激酶3配体(Flt3L)、和/或IFA(不完全弗氏佐剂)。在一些实施方案中，T细胞佐剂包含局部雷西莫特和/或咪喹莫特和/或局部5
‑
氟尿嘧啶和/或局部卡泊三烯(钙泊三醇)，例如，与5
‑
氟尿嘧啶组合。
[0014]本文还提供了治疗受试者中皮肤癌或降低皮肤癌的发展风险的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所描述的组合物。另外地，提供了本文所描述的组合物用于治疗受试者的皮肤癌或降低皮肤癌的发展风险的方法的用途。
[0015]在一些实施方案中，受试者具有增加的皮肤癌的发展风险或为免疫妥协的，例如，作为衰老或获得性免疫缺陷、原发性免疫缺陷或器官移植的结果。
[0016]除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于本专利技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的而不旨在进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其它参考文献均通过引用整体并入。在有冲突的情况下，以本说明书，包括定义，将占主导。
[0017]本专利技术的其它特征和优点将从以下详细描述和附图、以及从权利要求中显而易见。
附图说明
[0018]图1A
‑
J：MmuPV1皮肤定植保护动物免于化学皮肤致癌作用。A
‑
C，DMBA
‑
TPA处理的MmuPV1定植野生型(Wt)C57BL/6J小鼠(MmuPV1/DMBA
‑
TPA，n本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含：(i)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9
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30个氨基酸的序列，或(ii)多种活的或减毒活的共生人乳头状瘤病毒；和T细胞佐剂，其增加对所述抗原肽的T细胞应答。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共生人乳头状瘤病毒是低危型α
‑
HPV、β
‑
HPV、γ
‑
HPV、和/或μ
‑
HPV株。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共生人乳头状瘤病毒是表A中列出的低危型α
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HPV、β
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HPV、γ
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HPV、和/或μ
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HPV株。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多种抗原肽包含源自一种或多种的E1、E2、E4、E5、E6或E7蛋白的肽。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多种抗原肽包含源自来自多种共生人乳头状瘤病毒的蛋白的肽。6.根据权利要求5所述的组合物，其包含至少200种各自具有独特序列的肽。7.根据权利要求6所述的组合物，其包含对于各个独特序列的多种肽。8.一种组合物，其包含：来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白，优选在病毒样颗粒中的；和T细胞佐剂，其增加对所述抗原肽的T细胞应答。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述多种抗原蛋白包含一种或多种的E1、E2、E4、E5、E6或E7蛋白。10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述共生人乳头状瘤病毒是低危型α
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HPV、β
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HPV、γ
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HPV、和/或μ
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HPV株。11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述共生人乳头状瘤病毒是表A中列出的低危型α
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HPV、β
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HPV、γ
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HPV、和/或μ
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HPV株。12.一种组合物，其包含编码以下的多种核酸：(i)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9
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30个氨基酸的序列；或(ii)来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白；和T细胞佐剂，其增加对所述抗原肽的T细胞应答。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多种抗原蛋白包含一种或多种的E1、E2、E4、E5、E6或E7蛋白。14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述共生人乳头状瘤病毒是低危型α
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HPV、...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：总医院公司，
类型：发明
国别省市：