一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式Ⅰ所示的化学结构：研究结果显示：本发明专利技术所述的式Ⅰ化合物对EGFR和Wnt信号通路均表现出显著的靶向抑制作用，可望用于制备EGFR抑制剂、Wnt抑制剂或EGFR/Wnt双重抑制剂，尤其是可望用于制备治疗和/或预防因EGFR过表达或/和Wnt信号通路过度激活所介导的癌症药物，具有药用前景。具有药用前景。具有药用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术是涉及一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用，属于化学药物


技术介绍

[0002]癌症是危害人类健康的疾病。癌症的主要治疗手段为外科手术、借助仪器进行放射治疗以及利用化学药物辅助治疗，然而，即使结合这三种方式也无法保证患者痊愈，并且术后容易复发。随着分子生物技术的不断进步以及对癌症发病机制的探索的不断深入，人们开始针对细胞受体、关键基因以及调控分子作为靶点的治疗，称为分子靶向治疗(Molecular Targeted therapy)，但目前靶向治疗药物都是单靶向药物，单靶向药物存在适应范围窄、易耐药缺点，因此，本领域急需开发可用于癌症的多重靶向治疗药物。
[0003]研究表明，多种癌症中都存在表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)过表达现象，如肺癌、宫颈癌、乳腺癌等。EGFR信号通路调控着众多肿瘤发生发展过程中的重要生物学过程，包括促进细胞增殖、分化、蛋白质合成、转移，抑制细胞凋亡及促进血管生成等，是研究的热点信号通路之一。以EGFR为靶标所开发的上市药物吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)、奥希替尼(Osimertinib)等都表现出了良好的临床效果，但是癌细胞对于Gefitinib、Osimertinib都已经表现出耐药性，尤其是对T790M和C797S基因突变引起的耐药性。
[0004]Wnt是遗传学领域的首字母缩写，代表“Wingless/Integrated”。研究表明：Wnt信号通路是一个进化上非常保守的蛋白质作用网络，该通路最先在胚胎发育中发现，通路的异常抑制或激活将导致胚胎发育缺陷；Wnt信号通路不仅与肿瘤侵袭转移的相关事件如癌细胞的迁移黏附、细胞外基质的降解及肿瘤的血管生成密切相关，而且在调节肿瘤干细胞的自我更新、增殖与分化中发挥重要作用；此外，有研究证实Wnt/β-catenin信号通路与化疗耐药性有关。现在已有大量证据证实Wnt信号通路的异常激活和癌症尤其是大肠癌的发生和发展高度相关。由于Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路在大肠癌发生中的关键作用，过去20多年来世界上有众多研究机构和制药公司致力于Wnt抑制剂的开发研究。不过，迄今为止尚无靶向Wnt/β-catenin信号通路的药物应用于临床。
[0005]尤其是，目前还没有对EGFR信号通路和Wnt信号通路均具有抑制作用的双靶向药物的相关报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和其在抗肿瘤药物中的应用，为癌症治疗提供新途径。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物，具有式Ⅰ所示的化学结构：
[0009][0010]一种制备所述具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：
[0011][0012]所述的步骤a是由式Ⅱ化合物在碱性条件下与叠氮化物进行重氮转移反应得到式Ⅲ化合物；所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在催化剂的作用下进行点击反应(click reaction)得到式Ⅰ化合物(命名为：4-(4-(4-(3-(6,7-双(2-甲氧乙氧基)-喹唑啉-4-胺基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基-哌啶，简记为JK11)。
[0013]一种实施方案，步骤a中，所用的碱为碳酸氢钾，所用的叠氮化物为氟磺酰叠氮(即FSO2N3)。
[0014]一种实施方案，步骤a中，式Ⅱ化合物与叠氮化物的摩尔比为1:1～2:3。
[0015]一种实施方案，步骤b中，所述的催化剂为硫酸铜与抗坏血酸钠的复配物。
[0016]一种优选方案，硫酸铜与抗坏血酸钠以摩尔比为1:(5～25)形成复配物。
[0017]一种优选方案，所述方法包括如下操作步骤：
[0018]1)室温下，先将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，然后加入碱和叠氮化物，使反应体系混合均匀后于室温下反应；
[0019]2)反应结束后，向反应体系中加入抗坏血酸钠水溶液以淬灭反应，得到含有式Ⅲ化合物的反应溶液；
[0020]3)再向反应溶液中加入式Ⅳ化合物和催化剂，使反应体系混合均匀后于30～50℃下保温搅拌反应；
[0021]4)反应结束后，先使用有机溶剂萃取，然后对萃取液进行饱和食盐水洗涤，再对洗涤后的有机相进行干燥、浓缩和柱层析，即得到式Ⅰ化合物。
[0022]一种所述的具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物的应用，是指以所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物、水合物、溶剂化物中的至少一种作为活性成分用于制备EGFR抑制剂、Wnt抑制剂或EGFR/Wnt双重抑制剂。
[0023]一种所述的具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物的应用，是指以所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物、水合物、溶剂化物中的至少一种作为活性成分用于制备治疗和/或预防因EGFR过表达或/和Wnt信号通路过度激活所介导的疾病的药物。
[0024]进一步说，所述疾病为癌症。
[0025]更进一步说，所述癌症包括但不限于非小细胞肺癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肝癌、骨肉瘤、胰腺癌和前列腺癌，优选非小细胞肺癌、大肠癌。
[0026]本专利技术所述的药物可以各种给药途径给予患者，包括但不限于口服、透皮、肌肉、皮下和静脉注射。
[0027]本专利技术所述的药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
[0028]本专利技术所述药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体以及各种制剂所必要的辅料等。例如，所述药物为口服剂型时，可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁；适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0029]本专利技术中所述术语的定义如下：
[0030]术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ⅰ所示的化学结构：2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：所述的步骤a是由式Ⅱ化合物在碱性条件下与叠氮化物进行重氮转移反应得到式Ⅲ化合物；所述的步骤b是由式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物在催化剂的作用下进行点击反应得到式Ⅰ化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a中，所用的碱为碳酸氢钾，所用的叠氮化物为氟磺酰叠氮。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述的催化剂为硫酸铜与抗坏血酸钠的复配物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：硫酸铜与抗坏血酸钠以摩尔比为1:(5～25)形成复配物。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下操作步骤：1)室温下，先将式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，然后加入碱和叠氮化物，使反应体系混合均匀后于室温下反应；2)反应结束后，向反应体系中加入抗坏血酸钠水溶液以淬灭反应，得到含有式Ⅲ化合物的反应溶液；3...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯细松，董佳家，闫蓉，马天成，屈祎，黄飄，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：