一种普拉洛芬杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；C)将化合物2、乙二醇、磺酸催化剂和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质。以7

【技术实现步骤摘要】
一种普拉洛芬杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种普拉洛芬杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]普拉洛芬，化学名为2
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5H
‑
[1]苯并吡喃[2,3
‑
b]吡啶
‑7‑
基丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用。
[0003]普拉洛芬系丙酸衍生物，为非甾体类抗炎镇痛药，主要能抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。普拉洛芬对家兔发热的抑制作用比吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林更强，而对正常体温几乎没有任何影响；在脂多糖(LPS)引起家兔发热的实验中，使用糖浆剂进行口服给药，其解热作用呈剂量依赖性。此外，动物实验还表明，普拉洛芬的镇痛作用较布洛芬及阿司匹林强。
[0004]普拉洛芬杂质可按照以下路线制备：
[0005][0006]在第一步反应时，会产生如式I所示的杂质，研究其杂质对生产高纯度的普拉洛芬产品至关重要。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，本专利技术中的制备方法能够制备得到具有式I所示的普拉洛芬杂质，且纯度高，收率高。
[0009]本专利技术提供一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0010]A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；
[0011]B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；
[0012]C)将化合物2、乙二醇、磺酸催化剂和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；
[0013]D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质；
[0014][0015]优选的，所述步骤A)中，向二醇中分批加入碱金属，直至无气泡产生；
[0016]所述二醇为乙二醇、丙二醇或戊二醇；所述碱金属为金属钠或金属钾。
[0017]优选的，所述化合物1与乙二醇的摩尔比为(2～10)：1。
[0018]优选的，所述步骤B)中反应的时间为3～5小时；反应的温度为20～30℃。
[0019]优选的，所述步骤B)的反应完毕后，降温至0～10℃，滴加饱和氯化铵溶液，反应1～3小时后，萃取、浓缩，得到化合物2。
[0020]优选的，所述磺酸催化剂包括对甲基苯磺酸，甲磺酸、苯磺酸和对硝基苯磺酸中的一种或几种。
[0021]优选的，所述化合物2和磺酸催化剂的摩尔比为1：(1～3)。
[0022]优选的，所述步骤C)中反应的温度为50～60℃；反应的时间为2～5小时。
[0023]优选的，所述步骤C)反应完毕后，对得到的反应液进行萃取和浓缩，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品。
[0024]优选的，所述步骤D)中重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷中的一种或几种。
[0025]本专利技术提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；C)将化合物2、乙二醇、对甲基苯磺酸和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质。以7
‑2‑
(氯丙酰基)
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5H
‑
[1]苯并吡喃[2,3
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b]吡啶(1)为起始物，经过两步合成反应步骤得到普拉洛芬杂质I粗品，粗品经过重结晶纯化得到终产物普拉洛芬杂质I(7
‑2‑
(羟基丙酰基)
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5H
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[1]苯并吡喃[2,3
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b]吡啶)，经质谱和核磁检测，检测数据结果与杂质I结构信息相符合，并且具有较高的纯度和收率。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现
有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0027]图1为本专利技术实施例1的产物的质谱图；
[0028]图2为本专利技术实施例1的产物的核磁氢谱图；
[0029]图3为本专利技术实施例1的产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0030]本专利技术提供了一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0031]A)将碱金属和乙二醇进行反应，得到反应液；
[0032]B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；
[0033]C)将化合物2、乙二醇、对甲基苯磺酸和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；
[0034]D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质；
[0035][0036][0037]本专利技术中的制备路线如式II所示：
[0038][0039]本专利技术首先在二醇中分批加入碱金属，室温下反应直至无气泡产生为止，所述二醇优选为乙二醇、丙二醇或戊二醇，所述碱金属优选为金属钠或金属钾；具体的，在本专利技术的实施例中，在乙二醇中分批加入金属钠，室温下反应直至无气泡产生为止，得到乙二醇二钠。
[0040]然后在上述反应液中加入化合物1，优选的，本专利技术将化合物1溶于乙二醇中，再加入上述反应液中，进行反应。
[0041]在本专利技术中，所述化合物1与乙二醇的摩尔比优选为(2～10)：1，更优选为(3～8)：1；具体的，在本专利技术的实施例中，可以是3:1。
[0042]所述步骤B)中反应的时间为3～5小时，优选为3～4小时；反应的温度为20～30℃，优选为20～25℃。
[0043]完成上述反应之后，本专利技术将得到的反应液降温至0～10℃，向反应液中滴加饱和氯化铵溶液，中和碱液并利于萃取；滴加完毕之后，搅拌1～3小时进行反应。
[0044]得到的反应液中加入萃取剂，搅拌0.5～2小时后静置，分层，取有机相，将有机相浓缩，得到化合物2。
[0045]在本专利技术中，所述萃取剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
[0046]本专利技术对于浓缩的方法没有特殊的要求，采用本领域常用的浓缩方法即可，具体的，在本专利技术的实施例中，可以是旋转蒸发仪旋蒸浓缩。
[0047]得到化合物2后，本专利技术优选将化合物2溶于乙二醇中，加入磺酸催化剂和水，搅拌条件下进行反应。
[0048]在本专利技术中，所述乙二醇即是反应物也是反应溶剂，乙二醇缩合保护酮基，同时也作为溶剂溶解反应物使得反应能在溶液状态中进行，所述乙二醇与化合物2的摩尔比为(3～5):1，更优选为(3～4)：1；所述磺酸催化剂与化合物2的摩尔比为(1～3)：1，更优选为(1～2):1。
[0049]所述反应的温度优选为50～60℃，更优选为55～60℃；所述反应的时间优选为2～5小时，更优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普拉洛芬杂质的制备方法，包括以下步骤：A)将碱金属和二醇进行反应，得到反应液；B)将化合物1加入所述步骤A)的反应液中，进行反应，得到化合物2；C)将化合物2、乙二醇、磺酸催化剂和水混合，进行反应，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质粗品；D)将所述普拉洛芬杂质粗品重结晶，得到式I所示结构的普拉洛芬杂质；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，向二醇中分批加入碱金属，直至无气泡产生；所述二醇为乙二醇、丙二醇或戊二醇；所述碱金属为金属钠或金属钾。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与乙二醇的摩尔比为(2～10)：1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中反应的时间为3～5小时；反应的温度为20～30℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈容，汪国松，徐杨，徐朗，杨尚志，
申请(专利权)人：海南碧凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：