一种盐酸氯丙嗪的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明专利技术以2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氯丙嗪的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸氯丙嗪的制备方法，属于药物制备


技术介绍

[0002]盐酸氯丙嗪是吩噻类药物中的代表性药物。对中枢神经系统，小剂量有安定作用，大剂量连续使用有抗精神病作用，本品抑制丘脑下体温调节中枢，使体温随环境温度升降，配合其他药物，使体温降至正常体温之下，代谢降低，称人工冬眠。主要用于抗精神病、加强催眠剂、麻醉剂、镇痛剂及抗惊厥剂的作用。
[0003]目前盐酸氯丙嗪常用的制备方法是以主环的2
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氯吩噻嗪与侧链N，N
‑
二甲基
‑3‑
氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，但该制备方法所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。其中，在CN201210068205.4一种盐酸氯丙嗪的合成工艺中，以主环的2
‑
氯吩噻嗪与侧链N，N
‑
二甲基
‑3‑
氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，其提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的制备方法，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，该反应过程复杂，且对试剂研究严格，且其中还使用甲苯有毒试剂，以及大量碱催化剂，在工业化使用中，不仅生产效率低，不符合绿色环保的理念，而且存在较多不可控因素，影响盐酸氯丙嗪的收率和纯度，且该现有技术中未涉及目标产物盐酸氯丙嗪的收率和纯度。
[0004]因此，如何进一步研究，得到一种新的盐酸氯丙嗪制备方法，不仅能显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度，是本专利技术所要解决的技术问题。

技术实现思路

[0005]为了解决
技术介绍
中的问题，本专利技术提供了一种盐酸氯丙嗪的制备方法，不仅显著提高生产效率，更有利绿色安全生产，而且还能进一步提高盐酸氯丙嗪的收率和纯度。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0007](1)在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N
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甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水；保持回流2～4小时；
[0008]28
氯吩噻嗪和N
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甲基吡咯烷酮的质量比1:1.5～2.0；
[0009](2)在回流下加入4
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二甲氨基吡啶，滴加含N，N
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二甲基
‑3‑
氯丙胺的N
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甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流1～3小时；2
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氯吩噻嗪与N，N
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二甲基
‑3‑
氯丙胺、4
‑
二甲氨基吡啶的质量比是1∶0.6～1.0：0.3～0.5。
[0010](3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30～50％的水，静置1小时；分去水层后，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌15～30分钟，静置30分钟以上，再分去水层；
[0011](4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2～3为终点，静置，分层；将下层酸性水加N
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甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10～11，静置分层，N
‑
甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N
‑
甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N
‑
甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；
[0012](5)将氯丙嗪进行成盐反应，即可得到盐酸氯丙嗪。
[0013]成盐反应的步骤包括：
[0014]a、氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在40～55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5～3.5，搅拌使反应2～3h；氯丙嗪与异丙醇的质量比是1∶3～4。
[0015]b、将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1～1.5小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
[0016]c、滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80
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100℃，相对真空度≤
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0.07MPa，烘干时间6～8小时得盐酸氯丙嗪。
[0017]反应流程式为：
[0018][0019][0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0021](1)与现有的盐酸氯丙嗪工艺相比，本专利技术中无需使用甲苯有毒试剂，而采用N
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甲基吡咯烷酮有机溶剂，不仅更环保，而且更有利于氯丙嗪的回收，提高氯丙嗪的收率和纯度。
[0022](2)本专利技术中无需加入大量的氢氧化钠，通过对4
‑
二甲氨基吡啶的选择，可以取代原工艺中的氢氧化钠和四丁基溴化铵，显著提高盐酸氯丙嗪的收率，以及提高生产效率。
[0023](3)控制盐酸成盐反应的条件，更有利盐酸氯丙嗪结晶提纯，可得到较高纯的盐酸氯丙嗪。
具体实施方式
[0024]现在结合具体实施对本专利技术做进一步说明，以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。
[0025]实施例1
[0026](1)按质量比1:1.5，在干燥洁净的反应锅中投入28氯吩噻嗪和N
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甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除28氯吩噻嗪中的水，保持回流2小时；
[0027](2)在回流下加入4
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二甲氨基吡啶，滴加含N，N
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二甲基
‑3‑
氯丙胺的N
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甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流；保持回流2小时；2
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氯吩噻嗪与N，N
‑
二甲基
‑3‑
氯丙胺、4
‑
二甲氨
基吡啶的质量比是1∶1.0：0.4。
[0028](3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入反应液体积30％水，静置1小时，分去水层后，油层用55℃热水洗涤，搅拌15分钟，静置30分钟以上，再分去水层；
[0029](4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2为终点，静置分层；将下层酸性水加N
‑
甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10，静置分层，N
‑
甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N
‑
甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收N
‑
甲基吡咯烷酮，残留物即为氯丙嗪原料；
[0030](5)将氯丙嗪进行成盐反应：
[0031]a、按质量比是1∶3将氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，温度控制在55℃，加入盐酸至混合液pH为1.5，搅拌使反应2h；
[0032]b、将料液抽入脱色锅，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氯丙嗪的制备方法，其特征在于：所述具体制备步骤为：(1)在反应锅中投入2.氯吩噻嗪和N
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甲基吡咯烷酮，搅拌加热回流，去除2.氯吩噻嗪中的水，保持回流2～4小时；(2)在回流下加入4
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二甲氨基吡啶，滴加含N，N
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二甲基
‑3‑
氯丙胺的N
‑
甲基吡咯烷酮溶液，滴完后继续回流，保持回流1～3小时；(3)反应结束后冷却至50℃以下，缓慢加入水，静置分层后去除水层，油层用50～60℃热水洗涤，搅拌后静置30分钟以上，再分去水层；(4)油层搅拌加盐酸酸化，酸化至PH值2～3为终点，静置分层，将下层酸性水加N
‑
甲基吡咯烷酮搅拌，控制温度在55℃以下，加液碱碱化至PH 10～11，静置分层，N
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甲基吡咯烷酮抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；将处理后的N
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甲基吡咯烷酮抽提液减压蒸馏，回收...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷晓伟，王姝，汤金春，
申请(专利权)人：常州康普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：