治疗上可施用的高剂量非水相姜黄素类溶液制造技术

一种涉及将姜黄素类化合物溶解在甘油中以制备可施用溶液方法。所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在所述甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，(在实施例中添加足够的碱性盐后，姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度最高大于200mg/mL)。由此产生的可施用溶液可按原样给药(例如通过肌肉注射)，而无需使用水乳液，并且可在无姜黄素类化合物沉淀的情况下储存24小时以上。小时以上。小时以上。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗上可施用的高剂量非水相姜黄素类溶液


[0001]本专利技术一般涉及治疗上可施用的高剂量非水相姜黄素类溶液。

技术介绍

[0002]姜黄素是一些植物产生的一种亮黄色化学物质，是姜科属成员姜黄(Curcuma longa)的主要姜黄素类物质。姜黄素是一种二芳基庚烷类化合物，属于姜黄素类化合物，是导致姜黄呈黄色的天然酚类物质。姜黄素类化合物主要有姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素和四氢姜黄素。
[0003]姜黄素类化合物在酸性水溶液中结晶析出，在碱性水溶液中降解。例如，US 20090324703A1(Frautschy，2009年12月31日)指出，姜黄素在pH值高于7.0的水溶液中不稳定，其中姜黄素水解为阿魏酸和香草醛分解产物。此外，根据文献Physical andChemicalStability of Curcumin in Aqueous Solutions and Emulsions:Impact of pH,Temperature,and Molecular Environment.Journal of Agricultural and Food Chemistry.Kharat,Mahesh&Du,Zheyuan&Zhang,Guodong&Mcclements,David.(2016)65.10.1021/acs.jafc.6b04815记载，“姜黄素在碱性水溶液(pH≥7.0)中不稳定从而易发生化学降解，在酸性水溶液(pH<7)中易结晶析出”。
[0004]因此，以水基溶液注射制剂形式施用姜黄素类化合物是不实际的。此外，鉴于姜黄素可溶解于如二甲基亚砜(DMSO)、丙酮和乙醇等非水溶液，也可能溶于其他有机溶剂，然而，乙醇在注射时会产生疼痛和毒性，DMSO通常不用于注射，且已证明DMSO在某些情况下是一种神经毒素，并会在注射后数小时内产生难闻的气味。
[0005]WO 2012/146057 A1(陈等人，2012年11月01日)试图通过两步法来解决该问题：首先包括用pH调节剂(乳酸和碳酸钠调节剂来调节pH以保持pH为5.9的酸性环境)制备姜黄素溶液，第二步骤中仅需在使用前添加碱性水乳液(或在混合后18小时内使用)。
[0006]例如，陈在实施例4中教导了一种姜黄素与丙二醇和甘油溶液的混合溶液，并使用含有乳酸和碳酸钠的pH调节剂进行调节，以保持pH为5.9的酸性环境。陈还教导了该溶液应与含有水制剂的乳液混合，以在使用时以防止姜黄素类化合物在储存期间沉淀，从而防止结晶。
[0007]因此，陈使用pH调节剂来保持酸性环境，以避免姜黄素的降解，并在施用前添加水乳液以减少沉淀的影响。
[0008]然而，有问题的是，陈教导的方法要求在使用前添加水乳液，以避免沉淀，因此，陈教导的溶液储存备用的时间不能超过18小时(见该文摘要)。
[0009]其他姜黄素类化合物的施用有关的现有技术也类似地教导水基溶液的使用。
[0010]例如，WO 2015/086516A1(Grahn等人，2015年6月18日)请求保护一种甘油水溶液，同时加入碱性盐和姜黄素，以制备一种可生物降解的水性润滑剂。然而，由于Grahn需要水作为润滑剂的一部分和溶解的姜黄素，Grahn教导的溶液将在含水碱性环境中迅速降解。此外，根据Grahn所教导的，姜黄素仅作为抗氧化剂添加，因此姜黄素的降解不一定会对该发
明的抗氧化剂的应用产生负面影响。然而，Grahn教导的溶液不适用于人体注射。
[0011]类似地，WO 2011/002929 A1(Modak等人，2011年1月6日)教导了植物成分的组合物，有时包括姜黄素类化合物，通过乳酸和氢氧化钠缓冲至酸性pH，且至少含有50％w/w的水。然而，如上表1所示，姜黄素不易溶于水或甘油，可能作为外用乳膏的一部分包含在这些不同的组合物中，而不是通过注射进行内部给药。
[0012]此外，WO 2008/042944 A2(Modak，2008年4月10日)教导了一种用于口服的组合物，其包含5mg/mL姜黄素类化合物和超过50％的水，未提及pH值。由于添加了不溶于水且在注射时以剂量依赖方式具有剧毒的成分(如二氧化钛)，Modak公开的组合物既不旨在也不适合通过注射或任何其他方式进行内部给药。
[0013]2015年5月6日公开的CN 104585730 A公开了姜黄素在水中的稳定溶液，先将姜黄素溶解在丙二醇和乙酸中，然后添加醋酸钠溶液将pH值提高到4
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5，然后以水与溶液10:1的比例用水稀释。在pH值为4
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5时，所得溶液的浓度保持约为10
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15mg/mL。pH值为4
‑
5的醋酸注射是非常痛苦的，因此该溶液不适合用于食品以外的其他用途。
[0014]或者，也可以使用表面活性剂或辅助表面活性剂增加姜黄素类化合物在水溶液中的溶解度或悬浮性，或在非水溶剂(例如聚乙二醇
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200/400/600或其他有机溶剂)中生成姜黄素乳液或纳米悬浮液。例如，Preparation and characterization ofintravenously injectable curcumin nanosuspension,DrugDelivery,18:2Yan Gao等人.(2011)，表明了与PEG
‑
400中制备的姜黄素注射液相比，姜黄素纳米颗粒悬浮液具有良好的耐受性。
[0015]此外，参照下表，可见姜黄素类化合物在水中的溶解度较差：
[0016]表1姜黄素类化合物在中性pH下的溶解度
[0017]水0.003mg/mL甘油0.80mg/mL丙二醇1.60mg/mL聚乙二醇2008.41mg/mL聚乙二醇4009.92mg/mL
[0018]选自Effect of hydrogen bond formation/replacement on solubility characteristics,gastric permeation and pharmacokinetics of curcumin by application of powder solution technology；作者Vijay Sharma,Kamla Pathak,药学学报B第6卷，第6期，2016年11月
[0019]因此，陈依靠丙二醇(参见，例如该文的实施例4)将姜黄素的溶解度增加至约1.5mg/mL(参见该文摘要)。
[0020]然而，由于肌肉注射的最大剂量为5mL，皮下注射的最大剂量为2mL，鼻腔施用的最大剂量为0.1mL，栓剂的最大剂量为2mL，陈教导的溶液只能分别递送相对小的剂量如7.5mg、3mg、0.15mg或3mg(参见例如，Drawing up and administering intramuscular injections:a revie本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种涉及将姜黄素类化合物溶解于甘油中制备可施用溶液的方法，其中所述甘油中添加碱性盐，以增加所述姜黄素类化合物在甘油中的溶解度，使姜黄素类化合物的甘油溶液的浓度大于20mg/mL，以及将所述可施用溶液进行治疗性给药。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述甘油中添加大于1mg的碱性盐。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于100mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述甘油中添加大于6mg的碱性盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于200mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述甘油中添加大于13mg的碱性盐。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液包含浓度大于250mg/mL的姜黄素类化合物的甘油溶液。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述甘油中添加大于16mg的碱性盐。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括将姜黄素类化合物溶解在甘油中大于24小时后施用所述可施用溶液。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括按原样施用所述可施用溶液。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括在不加水的情况下施用所述可施用溶液。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述可施用溶液不包含丙二醇或聚乙二醇。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述姜黄素类化合物为姜黄素。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述姜黄素类化合物选自姜黄素、姜黄素代...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫，
申请(专利权)人：约瑟夫，
类型：发明
国别省市：