一种反式4-(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种反式4

【技术实现步骤摘要】
一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸及其中间体反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法的制备方法，属于有机合成领域。

技术介绍

[0002]4‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸存在两种立式异构体：顺式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸与反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，其中反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸(ACCA)及其衍生物是重要的医药中间体之一，主要用来合成短肽、多肽、异奎宁环酮等类药物。反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸是ACCA的衍生物，是构建活性药物的重要砌块之一。
[0003]European Journ al of Medicinal Chemistry,2001,vol.36,#3,p.265
‑
286报道采用4
‑
氨基苯甲酸为原料，PtO2催化氢化得到4
‑
环已基羧酸顺反产物比为16：49。US2018148424报道以4
‑
氨基环己烷羧酸乙酯混合物与乙醛缩合铑催化还原得到4
‑
环已基羧酸衍生物顺反产物比为10：1。US201240984报道4
‑
氧代环己烷羧酸乙酯缩合三乙酰氧基硼氢化钠还原得到4
‑
环已基羧酸衍生物顺反产物比为5：2。WO200422541报道4
‑
氧代环己烷羧酸乙酯缩合产物顺反产物收率分别为28％和34％。CN109824545A采用4
‑
氧代环己烷羧酸三苯基甲酯为原料，经路易斯酸催化作用下还原胺化反应，顺反产物比为79：21，最高能达到92:8，收率在60
‑
74％左右。重结晶纯化后，脱氨基基保护，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)缩合得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，但是其原料无商业化，产物收率仍有待提高，且保护基分子量大，碳排放不经济。
[0004]因此有必要开发合适的合成方法，以解决有效生成更多的反式产品或者如何分离顺反异构体，且易纯化及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，本专利技术还提供了一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，原材料易得，选择性强，反式产物比例高，收率高。
[0006]为了实现本专利技术的上述第一目的，本专利技术提供了一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
[0007]以4
‑
氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
[0008][0009]R为t
‑
Bu。
[0010]具体的：将4
‑
氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯。该步骤采用4
‑
氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸下进行反应，选择性强，反式产物比例大于95％，收率高。
[0011]所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4
‑
氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1
‑
1.5；4
‑
氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05
‑
1.5；4
‑
氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5
‑
2.0。
[0012]本专利技术的第二目的是这样实现的：
[0013]一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
[0014]1)以4
‑
氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：
[0015][0016]2)脱保护与氨基保护的步骤：
[0017]包括反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸或其酯或其盐的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，碱条件下酯水解得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；
[0018]所述R为甲基、乙基或叔丁基。
[0019]具体的：脱保护与氨基保护的步骤为：
[0020]脱保护与氨基保护的步骤为：
[0021]溶剂存在下，将反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
[0022]所述R为甲基或乙基，所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0
‑
5.0当量，碱的摩尔量为二碳酸二叔丁酯用量的1.0
‑
2.0当量，水解用碱的摩尔量为反式
‑4‑
叔丁氧羰氨基环己烷羧酸酯用量的1.0
‑
2.0当量。
[0023]上述方案中：所述R为叔丁酯，所述酸为三氟乙酸,将反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
[0024][0025]或：所述R为叔丁酯，所述酸为氯化氢，溶剂存在下，将反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到的反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条件下酯水解得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：
[0026][0027]或者，脱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：以4
‑
氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：R为t
‑
Bu。2.根据权利要求1所述反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，其特征在于：将4
‑
氧代环己烷羧酸酯和叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，在路易斯酸催化下加热反应，反应完后降至室温，加入还原剂，搅拌进行还原反应，反应完后淬灭反应，然后洗涤，减压浓缩得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯。3.根据权利要求2所述反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或者其任意比例的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述路易斯酸试剂选自钛酸乙酯或钛酸四异丙酯；所述4
‑
氧代环己烷羧酸酯与路易斯酸摩尔比为1:1.1
‑
1.5；4
‑
氧代环己烷羧酸酯与叔丁基亚磺酰胺摩尔比为1:1.05
‑
1.5；4
‑
氧代环己烷羧酸乙酯与还原剂摩尔比为1:1.5
‑
2.0。4.一种反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：1)以4
‑
氧代环己烷羧酸酯和手性配体试剂叔丁基亚磺酰胺为原料，在路易斯酸催化下还原胺化得到反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯，反应式为：2)脱保护与氨基保护的步骤：包括反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯在酸性条件下脱叔丁基亚磺酰基得到反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸或其酯或其盐的步骤，碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合的步骤，碱条件下酯水解得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的步骤；所述R为甲基、乙基或叔丁基。5.根据权利要求4所述反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸的制备方法，其特征在于，脱保护与氨基保护的步骤为：溶剂存在下，将反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸酯于酸性条件下脱叔丁基亚磺酰得到反式
‑4‑
氨基环己烷羧酸及酯，然后在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯缩合，最后碱性条
件下酯水解得到反式4
‑
(叔丁氧羰氨基)环己烷羧酸，反应式为：所述R为甲基或乙基，所述溶剂选自乙醇、二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺；酸选自三氟乙酸、氯化氢或其含水溶液中的一种；碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂；酸的摩尔量为反式
‑4‑
叔丁基亚磺酰胺环己烷羧酸乙酯用量的1.0
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨延音，孙化富，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：