一种中药罗汉果在制备防治胶质母细胞瘤产品中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种中药罗汉果在制备防治胶质母细胞瘤产品中的应用、一种中药罗汉果在逆转胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药性产品中的应用及一种网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制的方法，本发明专利技术通过网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制，预测罗汉果中化合物和GBM中的罗汉果靶标DEGs具有较高的结合效率，通过抑制罗汉果靶标DEGs表达的途径逆转TMZ耐药性，从而实现调控胶质母细胞瘤细胞的功能。胶质母细胞瘤细胞的功能。胶质母细胞瘤细胞的功能。

【技术实现步骤摘要】
一种中药罗汉果在制备防治胶质母细胞瘤产品中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体是一种中药罗汉果在制备防治胶质母细胞瘤产品中的应用、一种中药罗汉果在逆转胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药性产品中的应用及一种网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制的方法。

技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的原发性颅内肿瘤，多数是由于与罕见综合征相关的高外显率基因发生遗传突变等因素诱发，主要表现为颅内压增高、神经认知功能障碍和癫痫发作，致使中枢神经受损，危及患者生命。胶质母细胞瘤的标准治疗方法为手术、药物治疗和放射疗法，而患者中位生存期仅为15个月。
[0003]1.1胶质母细胞瘤临床治疗的瓶颈问题
[0004]随着人们的饮食习惯、生活环境和工作压力的变化，我国胶质母细胞瘤的发病率呈逐年上升且年轻化的趋势。多药耐药，特别是对替莫唑胺的耐药，导致肿瘤复发频繁，是治疗胶质母细胞瘤的一项挑战，其潜在的分子机制尚不清楚。治疗选择发展的一个问题是大脑受到血脑屏障(blood
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brainbarrier,BBB)的保护。由于血脑屏障可阻止带电或大分子在肿瘤微环境中以物理相关浓度积聚，从而发挥溶瘤作用，替莫唑胺在大脑中的含量仅为血液中含量的40％，所以必须开发新的药理学方法以增强现行治疗方案的疗效，延长患者的生存时间，使其超过中位生存期15个月。
[0005]1.2中医药辅助治疗胶质母细胞瘤的研究进展
[0006]西医治疗GBM的主要方法为手术切除，结合术后放疗、化疗和免疫治疗，不可避免会损伤机体正常功能，出现不良反应。中医可以调整病人的气血，为放疗、化疗减毒增效，治疗并发症，提高肿瘤病人的生活质量，延长患者的生存期。从丰富的中药资源中筛选抗胶质母细胞瘤药物具有重要的现实意义。脑胶质瘤是现代医学名词，古代医学家对于脑胶质瘤并没有分型论述。古籍对脑部疾病的论述散见记载，如《素问
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至真要大论》：“头项自顶脑户中痛，目如脱”；《中藏经》：“头目久痛，卒视不明者，死”；《灵枢
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厥病篇》：“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”。中药具有抗氧化、抗凋亡、抗炎、抗微生物、抗病毒、抗癌等多种生物活性作用，使用中药促进健康和辅助治疗在世界范围内日益流行。Wang等专家总结了部分中药抗GBM作用的实验及机制研究
[7]，如补气健脾药——人参、甘草、枸杞、当归和消除致病性药物——丹参、黄芩、黄连、雷神藤、苦参等。丹参中活性成分二氢丹参酮、隐丹参酮、丹参IIA，具有抑制人源GBM细胞U87增殖的作用，诱导凋亡，增强TMZ的功效。枸杞能够上调CD3+T、CD8+T和TNF
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α，抑制小鼠C6细胞的增殖；上调CD4+CD5+T细胞，延长生存期，调控血脑屏障。中药厚朴酚通过JAK
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STAT3信号途径抑制胶质瘤/胶质母细胞瘤细胞的迁移和增殖，主要通过抑制胶质瘤/胶质母细胞瘤干细胞样细胞的产生
[8]。然而，中药在治疗胶质母细胞瘤中的临床应用价值尚未得到推广，需要更多的分子机制研究加以验证。生酮饮食和2
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脱氧
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D葡萄糖给药可以提高放疗、化疗效率，降低生长因子的兴奋性，抑制肿瘤生长，
改变机体的新陈代谢，延迟GBM动物模型的生存期
[9]。生酮饮食方式，患者接受度较低且不宜长期使用，往往会引起不良反应，如儿童生长迟缓和成人动脉粥样硬化风险增加。
[0007]因此，我们的研究旨在为治疗胶质母细胞瘤提供一种新的潜在药食同源的中药，使临床医生在遵循中医鉴别诊断和辨证论治原则的基础上，更加安全有效地联用中药配方，既能解决现有西医诊疗方案带来的不良影响，又能缓解无效用药带来的经济压力。
[0008]1.3罗汉果的药用研究
[0009]中药罗汉果(Siraitia grosvenori,SG)原产于中国南部，是葫芦科的多年生草本植物，资源蕴藏量巨大；是广西壮族自治区壮瑶族习用药材，临床效果显著；是桂林的著名特产，其果实提取物的甜度是糖的近300倍，在中国、美国和日本被用作低热量的甜味剂，在日本、美国、新西兰和澳大利亚被批准为膳食补充剂
[11]。罗汉果是中国食品药品监督管理局授予的药用食品同源物种。
[0010]罗汉果活性成分具有降血糖、降血脂、逆转精神分裂、抗肿瘤、抗炎和免疫调节的作用。罗汉果在我国传统疗法中，可以清热润肺、润喉开嗓，治疗肺部充血，喉咙痛和便秘
[12]。罗汉果甜苷IIV和IIIV激活AMPK，在体内产生抗降血糖和抗血脂特性影响
[11]；罗汉果甜苷V(mogroside V)能穿越血脑屏障，口服罗汉果甜苷V对精神分裂症样行为的神经元损伤具有显著的生物活性，其代谢物11
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oxo
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mogrol可逆转由地卓西平诱导的AKT和mTOR磷酸化水平的失活，对精神分裂症具有治疗潜力，也可以调节Bcl
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2蛋白的表达发挥神经保护活性；罗汉果甜苷具有很好的生物效应，可抑制STAT3的过度活化，促进肿瘤细胞凋亡，靶向STAT3可以改善肿瘤进展和抗癌免疫反应；逆转EMT和破坏细胞骨架抑制高血糖诱导的肺癌细胞转移；罗汉果甜苷IVe可能被潜在地用作治疗结直肠癌和喉癌的生物活性植物化学补充剂。罗汉果果实还具有其他药理作用，如上调SIRT1来减轻氧化应激，缓解体外老化过程中卵母细胞质量的下降。
[0011]现阶段对罗汉果的物质基础及药理活性的研究报道还很少，增敏替莫唑胺治疗GBM的作用未有研究。因此，本研究以壮瑶药材罗汉果为原料，系统进行分子机制研究，确定罗汉果抗GBM的临床使用价值和开发前景，为罗汉果资源的综合利用提供实验依据，以此响应国家《民族医药“十三五”科技发展规划》号召，为民族药物新药研发提供基础研究资料。
[0012]1.4网络药理学探索药用植物或中药成方中的多成分的作用机制
[0013]网络药理学(network pharmacology)是建立在高通量多组学(如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学)数据分析、计算机虚拟和数据库检索的基础上，从系统生物学和生物网络平衡的角度阐释疾病发生发展的过程，阐明药用植物或中药成方中的多成分—多靶点—多作用途径的机制，从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度认识药物与机体的相互作用并指导新药发现。
[0014]1.5 SOD2在胶质母细胞瘤中的作用
[0015]SOD2(超氧化物歧化酶2，superoxide dismutase 2,mitochondrial)是超氧化物歧化酶家族成员之一，位于第6号染色体6q25.3，含锰，广泛存在于线粒体，又称为MnSOD，是细胞凋亡信号传导和氧化应激的重要组成部分。SOD2与氧化磷酸化作用的超氧化物副产物结合，调节线粒体中活性氧的浓度，避免线粒体DNA氧化损伤，导致癌症的发生。SOD2通过氧化应激的耐受性维本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中药罗汉果在制备防治胶质母细胞瘤产品中的应用。2.一种中药罗汉果在逆转胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药性产品中的应用。3.一种网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制的方法，其特征在于，包括：S1，通过网络数据库筛选中药罗汉果潜在作用于胶质母细胞瘤的化合物和罗汉果靶标DEGs；S2，罗汉果化合物
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靶点
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疾病相互作用网络及功能富集分析；S3，罗汉果化合物和罗汉果靶标DEGs的分子对接和共表达基因的功能富集分析。4.根据权利要求3所述的网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制的方法，其特征在于，S1包括如下步骤：步骤1、通过PubMed数据库文献分析，获得替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的药物靶标基因；步骤2、通过TCMSP数据库严格阈值筛选，设定筛选条件，结合TCMID和TCMSP数据库，获得罗汉果中的化合物，根据PubChem数据库得到化合物结构，通过Swiss Target Prediction和PharmMapper数据库预测罗汉果药物靶标基因，得到罗汉果药物靶基因；步骤3、通过TTD数据库和PubMed已发表文章的文本数据挖掘，锁定使用替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的药物靶标基因，并与步骤2中得到的罗汉果药物靶基因取交集获得罗汉果相关化合物与替莫唑胺的共同靶标基因；步骤4、通过PALM
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IST挖掘到与胶质母细胞瘤疾病相关的靶基因，与步骤3中罗汉果相关化合物与替莫唑胺的共同靶标基因，取交集得到罗汉果潜在作用于胶质母细胞瘤的靶标基因，并绘制罗汉果相关化合物与胶质母细胞瘤疾病靶标的网络图；设定筛选条件，结合TCGA数据库和GEO数据库，筛选出在GBM和正常脑组织中显著差异表达的罗汉果靶标基因，即罗汉果靶标DEGs。5.根据权利要求4所述的网络药理学探索中药罗汉果治疗胶质母细胞瘤的作用机制的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋澜，吕坤，童九翠，钟民，杨建课，
申请(专利权)人：皖南医学院第一附属医院皖南医学院弋矶山医院，
类型：发明
国别省市：