一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用，将小分子药物、两亲性聚合物/靶向两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物；低聚乙二醇的分子量为200～600。本发明专利技术设计制备了高效载紫杉醇PTX、双硫交联的胶束MPTX以及三种TNBC主动靶向的胶束纳米药物，载药量高达23.1wt.%，粒径小于40 nm，具有良好的稳定性、还原响应的药物释放性能。还原响应的药物释放性能。还原响应的药物释放性能。

【技术实现步骤摘要】
一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于纳米药物技术，具体涉及一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]目前恶性肿瘤仍呈高发态势。尽管新的治疗方法和治疗药物频出，以小分子化药如紫衫烷类药物为基础的化学疗法还是最常用的治疗方法。其中，紫杉醇（PTX）是作用于微管蛋白的一种广谱抗肿瘤紫衫烷类药物，用于多种肿瘤的一线或二线治疗。但PTX的水溶性极低，生物利用度低，无法直接使用；其以CremophorEL和无水乙醇为增溶剂的Taxol被批准用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗，而CremophorEL会引起严重的毒副作用，且对正常细胞和癌细胞无选择性。近年来研究者发展了纳米尺度的药物载体，如脂质体、白蛋白、聚合物胶束和纳米粒等，其中聚合物胶束具有更好的载药性能、循环稳定性以及释放效果，但是针对PTX，现有纳米胶束药物的粒径偏大。

技术实现思路

[0003]本专利技术公开了一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用，制备了偶联PHSCNK（ATN1）、PhScNK（ATN2）或cRGD多肽的纳米药物ATN1
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MPTX、ATN2
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MPTX和cRGD
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MPTX。实验结果表明，ATN2
‑
MPTX能高效靶向富集到小鼠4T1乳腺癌肿瘤，增加了PTX在肿瘤细胞的浓度，有效延缓了小鼠肿瘤的生长、抑制了乳腺癌的肺转移，延长了小鼠的生存期。
[0004]本专利技术采用如下技术方案：一种小胶束纳米药物，其制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物。
[0005]一种靶向小胶束纳米药物，其制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物、靶向两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到靶向小胶束纳米药物。
[0006]本专利技术中，所述低聚乙二醇的分子量（M
n
）为200～600，优选300～500；两亲性聚合物的分子量为2000～15000，靶向两亲性聚合物的分子量为2000～15000。本专利技术聚合物的分子量为核磁测定的数均分子量（M
n
），单位为Da。
[0007]上述技术方案中，小分子药物包括紫杉醇PTX等。
[0008]一种小胶束纳米药物冷冻液，其制备方法为，将上述小胶束纳米药物或者靶向小胶束纳米药物在液氮中冷冻后存储于冰箱中，得到小胶束纳米药物冷冻液；冰箱的温度为
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80℃～
‑
10℃。
[0009]一种小胶束纳米药物冻干粉，其制备方法为，将上述小胶束纳米药物或者靶向小胶束纳米药物与冻干保护剂混合后在液氮中冷冻，然后利用冻干机冻干，得到小胶束纳米药物冻干粉。冻干保护剂优选为蔗糖与甘露醇。
[0010]上述技术方案中，两亲性聚合物为PEG
‑
P(CL
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DTC)、PEG
‑
P(TMC
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DTC)、PEG
‑
P(LA
‑
DTC)等；靶向两亲性聚合物为所述两亲性聚合物偶联靶向分子，优选的，靶向分子为多肽，
比如PHSCNK多肽、PhScNK 多肽或cRGD多肽。两亲性聚合物中，PEG的分子量（M
n
）为1000～5000 Da。
[0011]上述技术方案中，静置下，将所述混合溶液打入缓冲溶液中，然后搅拌、静置、涡旋、吹打或者倒置；打入为现有技术，比如用注射器或者注射泵；搅拌的转速为100～1000rpm。混合溶液中，小分子药物的浓度为1至10 mg/mL，聚合物的浓度为1～100 mg/mL；聚合物为两亲性聚合物，或者聚合物为两亲性聚合物和靶向两亲性聚合物。
[0012]上述技术方案中，混合溶液中含有靶向两亲性聚合物时，靶向两亲性聚合物的用量为两亲性聚合物重量的1～30%，优选2.5～10%。本专利技术中，两亲性聚合物不偶联靶向分子，靶向两亲性聚合物偶联靶向分子。
[0013]上述技术方案中，低聚乙二醇、缓冲溶液的体积比为1∶（5～40），优选1∶（10～30）。
[0014]本专利技术制备了PTX载药量高的胶束，且制备的小粒径胶束（20
‑
40 nm）能够穿透至肿瘤深处。本专利技术公开了上述小胶束纳米药物或者靶向小胶束纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选肿瘤为三阴性乳腺癌（TNBC）。
[0015]本专利技术设计制备了高效载PTX、双硫交联的胶束MPTX以及三种TNBC主动靶向的胶束纳米药物，载药量高达23.1wt.%，粒径在30
ꢀ‑ꢀ
38 nm之间，具有良好的稳定性、还原响应的药物释放性能。细胞层面和动物层面的实验证实，ATN2
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MPTX对4T1细胞的靶向内吞作用最强，IC
50
值最低，在肿瘤的生物分布最高。此外，ATN2
‑
MPTX可诱导ICD、促进BMDC增值以及成熟、促进BMDM向M1型巨噬细胞极化，产生有利的免疫微环境。能够更好地抑制小鼠TNBC的生长和肺转移的发生，延长小鼠生存期，体现了治疗的优势，为治疗高转移性肿瘤带来了希望。
[0016]本专利技术优势主要表现为：1）纳米载体表面积/体积比高，有利于提高PTX等疏水药物的溶解性和装载效率；2）纳米载体能阻止药物快速清除、延长血液循环时间，从而改变药物生物分布，提高生物利用率；3）纳米药物在20～40 纳米，可在肿瘤组织通过增强的渗透性和保留（EPR）效应富集；4）纳米载体可设计性强，通过设计肿瘤微环境刺激响应性载体以及肿瘤主动靶向的纳米载体有助于药物的可控释放，提高特异性。
附图说明
[0017]图1为MPTX和ATN2
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MPTX胶束的制备和理化性质（载药量4.8 wt.%）。（A）胶束的制备过程示意图；（B）MPTX和ATN2
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MPTX的粒径分布以及MPTX的TEM示意图；（C）载药量为23.1 wt.%的MPTX（I）及相同PTX浓度的PB溶液（II）照片；（D）胶束在室温存放3周、制备后再透析后室温放置1 h的粒径变化；（E）Ms、ATN2
‑
Ms和ncMs以及相同浓度的聚合物溶液（5 mg/mL）的紫外吸收谱图；（F）胶束中芘的荧光吸收谱中I
372
/I
383
（I1/I3）比值随浓度的变化；（G）MPTX和ATN2
‑
MPTX浓度为20 mg/mL的粒径，以及ncMPTX浓度为1 mg/mL、50 mg/mL的粒径及其在室温下放置2天的粒径；图2为MPTX和ATN2
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MPTX在37 度10%FBS中孵育24 h后的粒径分布（A），在10 mM DTT中孵育2 h后的粒径分布（B）；冷冻液
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解冻和冻干粉
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小胶束纳米药物，其特征在于，所述小胶束纳米药物的制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物；所述低聚乙二醇的分子量为200～600。2.根据权利要求1所述小胶束纳米药物，其特征在于，小分子药物为紫杉醇；两亲性聚合物为PEG
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P(CL
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DTC)、PEG
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P(TMC
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DTC)、PEG
‑
P(LA
‑
DTC)中的一种或几种。3.权利要求1所述小胶束纳米药物的制备方法，其特征在于，将小分子药物、两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物。4.一种靶向小胶束纳米药物，其特征在于，所述靶向小胶束纳米药物的制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物、靶向两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到靶向小胶束纳米药物；所述低聚乙二醇的分子量为200～600。5.权利要求1所述小胶束纳米药物或者权利要求4所述靶向小胶束纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。6.一种靶向小胶束纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将小分子药物、两亲性聚合物、靶向...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟凤华，邱欣昀，郭贝贝，钟志远，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：