一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法。该抗肿瘤前药包含聚乙二醇和聚丙交酯双亲性嵌段主链，且双亲性嵌段之间通过缩醛基团键合，同时利用巯基

【技术实现步骤摘要】
一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种高分子抗肿瘤前药，特别涉及一种键合免疫调节剂且具有pH响应的抗肿瘤高分子键合药物及其制备方法，属于生物医药高分子材料领域。

技术介绍

[0002]癌症是一种常见的全球性致死性类疾病，每年都会导致许多人死亡。目前有许多治疗方法用于治疗癌症，例如手术，放射线和化学疗法，但是所有这些治疗方法都受到限制。作为新兴癌症治疗领域，致力于激活免疫系统以实现肿瘤抑制的癌症免疫疗法被视为第四大流行的肿瘤控制方法。
[0003]咪喹莫特(R837)作为一种Toll样受体(TLR7)激动剂，属于咪唑喹啉类药物，可与体内TLR样结合诱导产生促炎细胞因子等可以高效刺激体内抗原呈递细胞的成熟，使其快速将肿瘤特异性抗原递送至体内淋巴结部位，从而激活体内具有特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞等多种免疫相关细胞。在现有技术中，咪唑喹啉类药物制成胶束药物比较常见，如中国专利(CN 110693850A)公开了一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，其通过壳聚糖载体物理包裹咪喹莫特形成纳米颗粒，这种方式简单方便、载药量较高，并且通过免疫疗法提高了人体吸收效率，但是因为物理包裹在体内释放情况下，不能控制释放速度，容易出现药物提前释放、药物暴释等问题。为了延长胶束药物在体内的循环时间，提高药物在肿瘤组织的富集，各种物理或化学键交联方法被广泛地用于聚合物胶束。但是对于大多不可逆的交联，其在到达肿瘤部位后由于胶束过于稳定，很难将药物释放出来，引起较差的药物利用率和肿瘤治疗效果；而对于可逆交联胶束来说，其一方面能增加胶束的稳定性，防止药物的早释，另一方面在到达细胞后能够由于某种刺激响应发生迅速解交联，从而实现药物的快速释放，这是最为理想的。

技术实现思路

[0004]针对传统化疗容易产生耐药性、化疗药物无法渗透进入肿瘤内部、肿瘤易复发转移扩散等问题，导致人体对药物的实际利用率低，临床化疗效果差强人意等缺陷。本专利技术的目的是在于提供一种以可生物降解、具有两亲性以及具有pH响应型的高分子为载体，同时键合免疫调节剂，并对其核心进行交联的胶束抗肿瘤前药；该胶束药物通过对肿瘤组织智能响应激活人体正常免疫循环以特异性杀死肿瘤细胞等方式提高抗癌活性，有效避免传统化疗药物难以渗透、耐药性等问题，同时降低药物对人体的副作用，且其生物相容性好、药物比例和载药量可随意调控以及实现在肿瘤部位有效缓释，可用于临床。同时，PEG与药物载体间具有pH响应的缩醛键，使载体具有了强组织渗透能力和与细胞的结合能力，并且避免了因PEG而导致的吞噬效率低，药效不明显等问题，且通过二硫吡啶交联具有pH、氧化响应，可以在肿瘤细胞的微环境中刺激而解交联，实现药物分子的可控释放。
[0005]本专利技术的另一个目的是在于提供一种制备键合免疫调节剂且具有pH响应的核心
交联型胶束抗肿瘤前药的方法，该方法反应条件温和、经济、高效和安全无毒。
[0006]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其具有式1所示结构：
[0007][0008][0009]其中，
[0010]A为免疫调节剂基团；
[0011]n为45～454，x为1～20，y为1～20；
[0012]R1、R2、R3、R4和R5独立地选自C1～C4的亚烷基。
[0013]本专利技术的键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药具有PEG和聚丙交酯双亲链，一般来说PEG修饰载体递送药物有很多优点，可以屏蔽部分正电荷，改善其理化稳定性，同时降低网状内皮系统的识别和吞噬，延长复合物颗粒在体内的循环时间，并有利于通过新生血管内皮EPR效应增加肿瘤组织的蓄积量，PEG修饰可以让载体在血液循环中达到较好的“隐身”效果，但是，PEG将增大纳米颗粒尺寸，PEG链的空间位阻作用干扰靶细胞对载体及药物的结合和摄取，阻碍它们的组织渗透能力和与细胞的结合能力，PEG修饰纳米粒子表面后也会阻碍靶细胞对基因载体的结合和内吞，从而导致细胞摄取量的降低，此时PEG反而是药物递送载体的阻碍。而在本专利技术的胶束抗肿瘤前药中在PEG与聚乳酸载体之间通过缩醛键键合，能够保证PEG在体内循环发挥其优势后，不会在肿瘤组织成为影响药物基团有效摄取的阻碍，在前药体系进入肿瘤细胞后(pH＜6)，缩醛键能够完全断裂，PEG彻底脱除，进一步促进了载体的溶酶体逃逸能力和药物的摄取吸收，因此通过缩醛键的载体复合物药效大大提高，载体的溶酶体逃逸能力大大增加，其药效可得到明显的改善。此外，对于胶束药物的不可逆交联，通常使其在到达肿瘤部位后，由于胶束过于稳定，很难将药物释放出来，引起较差的药物利用率和肿瘤治疗效果；而通过引入二硫吡啶可以通过氧化还
原实现响应型交联，不但能增加胶束的稳定性，防止药物的早释，而且在到达细胞后能够通过外界环境刺激响应发生迅速解交联，从而实现药物的快速释放，大大提高抗肿瘤药物的利用率。因此，本专利技术技术方案提供的胶束抗肿瘤前药通过缩醛pH响应和核心交联可以实现药物分子智能响应及体内长循环，有效递送药物进入肿瘤部位发挥抗癌作用，使用免疫疗法可利用激活患者自身免疫系统长期有效的抗击癌症。
[0014]作为一个优选的方案，所述免疫调节剂基团为咪唑喹啉胺类药物基团。
[0015]本专利技术还提供了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其包括以下步骤：
[0016]1)以乙二醇单乙烯基醚和乙酸酐进行酰基化反应，得到2
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乙酰氧基乙基乙烯基醚；所述2
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乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚进行加成反应后，通过碱性水解脱除乙酰基，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚；
[0017]2)以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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b
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聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基
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烯光点击反应以及与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚
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b
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聚丙交酯共聚物；
[0018]3)将含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物；将含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基
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烯光点击反应以及与含羟基的二硫吡啶进行酯化反应，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯载体聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1所示结构：其中，A为免疫调节剂基团；n为45～454，x为1～20，y为1～20；R1、R2、R3、R4和R5独立地选自C1～C4的亚烷基。2.根据权利1所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于：所述免疫调节剂基团为咪唑喹啉胺类药物基团。3.权利要求1～2任一项所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)以乙二醇单乙烯基醚和乙酸酐进行酰基化反应，得到2
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乙酰氧基乙基乙烯基醚；所述2
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乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚进行加成反应后，通过碱性水解脱除乙酰基，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚；2)以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基
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烯光点击反应以及与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物；3)将含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物；将
含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基
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烯光点击反应以及与含羟基的二硫吡啶进行酯化反应，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚
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聚丙交酯载体聚合物；4)将含氨基的免疫调节剂与琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物进行酯化反应，得到二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂；5)将二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚
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【专利技术属性】
技术研发人员：张雪飞，杨延山，李涓，谢蔚，
申请(专利权)人：湘潭大学，
类型：发明
国别省市：