一种基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用，所述动物模型为小鼠，所述钙调控机制紊乱为通过基因突变抑制小鼠体内肌浆网/内质网钙ATP酶2(SERCA2)基因表达产物的活性,造成钙调控机制紊乱，导致显著的肺血管重构和右心室收缩压随年龄增加。针对钙调控紊乱及其下游相关机制的干预可以有效改善肺血管重构。本发明专利技术构建了基于钙调控紊乱相关机制的新型肺血管重构和肺动脉高压的动物模型，可有效模拟肺动脉高压病人的肺血管重构病变，用于研究肺动脉高压发病机制、病变进程和药物筛选。病变进程和药物筛选。病变进程和药物筛选。

【技术实现步骤摘要】
一种基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用


[0001]本专利技术属于通过医学动物模型筛选治疗药物的研究领域，具体涉及一种基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用。

技术介绍

[0002]肺高血压(pulmonary hypertension，PH)是一种较难治愈的慢性心血管疾病，发病机制复杂且预后差。PH是指各种原因导致的肺动脉压力升高(海平面静息状态下右心导管测定的肺动脉平均压≥25mmHg)，包括肺动脉高压、左心疾病所致PH、肺部疾病(或)低氧所致PH、肺动脉阻塞所致PH以及未知因素和(或)多因素所致PH。PH的主要特征是肺血管重构引起阻力进行性升高，最终导致右心衰竭。临床表现为劳力性呼吸困难、晕厥、心绞痛等。
[0003]在各类PH中，肺动脉高压病变最为严重，尤其是发生区别于其他类型PH的丛状病变。特发性肺动脉高压是最常见的肺动脉高压，在活性氧增多的疾病中发病率明显增加，例如肥胖和糖尿病。肺动脉高压发病率约有1％，在65岁以上人群高达5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用，其特征在于，所述动物模型为小鼠，所述钙调控机制紊乱为通过基因突变抑制小鼠体内SERCA2基因表达产物的活性，所述基因突变为SERCA2基因第14外显子发生突变，其中，密码子TGT突变成TCC，所述密码子TGT编码C674，所述密码子TCC编码S674。2.根据权利要求1所述的基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用，其特征在于，所述基因突变引起反映肺动脉压力的右心室收缩压或右心室肥大的Fulton指数随年龄增加，导致类似于肺动脉高压病人的肺血管重构，包括肺静脉重构和各种类型的肺动脉重构，所述肺静脉重构为静脉肥厚，所述肺动脉重构为肺动脉中膜肥厚、新生内膜病变、丛状病变、肺小动脉肌化、纤维化和肺动脉血栓。3.根据权利要求1所述的基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用，其特征在于，所述基因突变促进肺动脉平滑肌细胞、肺动脉内皮细胞和肺静脉平滑肌细胞来源的细胞过度增殖，肺组织活性氧生成和炎性因子表达增加。4.根据权利要求1所述的基于钙调控机制紊乱的动物模型在治疗肺血管重构或肺动脉高压药物筛选中的应用，其特征在于，所述基因突变引起肺动脉平滑肌细胞胞浆钙增加，激活胞浆内钙依赖活化T淋巴细胞核因子NFAT信号通路，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ，诱导内质网应激，激活IRE1α
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XBP1s信号通路，增加细胞转型相关蛋白和炎性因子的表达，加速细胞周期，促进肺动脉平滑肌细胞转型，抑制NFAT通路、内质网应激或IRE1α
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XBP1s信号通路或是激活PPARγ或SERCA2均可改善所述基因突变导致的肺...

【专利技术属性】
技术研发人员：佟晓永，余为民，胡萍萍，肖梨，陈辉，黄小阳，张倩，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：