一种靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及疾病检测技术领域，特别涉及靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用。该荧光分子探针中，靶头为PSMA小分子抑制剂或寡肽底物；负载为荧光基团；含或不含白蛋白结合基团。本发明专利技术荧光分子探针增强了探针与PSMA结合能力，增加了由PSMA介导的内化；半衰期长，肿瘤富集时间长，增加了靶向探针在前列腺肿瘤组织中的积累；肿瘤荧光信号在较长时间内显著且稳定；本发明专利技术荧光分子探针在体内外成像均呈现出优异的TBR。出优异的TBR。出优异的TBR。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于荧光分子探针
，特别涉及一种靶向PSMA的荧光分子探针及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，世界范围内男性癌症相关死亡原因的第三位。据统计，目前约有1
‑
2％的男性死于前列腺癌。随着人类进入老龄化社会，这一威胁全球男性健康的疾病将日益严重。虽然近年来前列腺癌的早期诊断和治疗技术发展迅速，仍有较多的患者经初次治疗后再次出现血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)升高或影像学进展。前列腺癌的治疗方法包括手术、放射治疗及内分泌治疗。确诊为早期局灶性前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为或病情进展至去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。初步筛查中发现超过90％的前列腺肿瘤在临床上是局部的，这些患者适合进行根治性前列腺切除术。根治性前列腺切除术的主要挑战是，肿瘤的浸润程度只能通过术后对切除组织的病理学评估确定，而术中外科医生很难发现和评估肿瘤细胞的侵袭。因此，约有20％的前列腺切除术未实现完全切除(术后病理证实阳性切缘)，导致这些患者的疾病复发超过60％。前列腺癌诊断和治疗领域存在严重未满足的需求。
[0003]现有的诊断技术如
18
F
‑
氟代脱氧葡萄糖、
11
C
‑
胆碱、
18
F
‑
胆碱等非特异性的PET/CT分子探针，对PCa原发灶及转移灶的检测灵敏度和特异性均在一定程度上受限，影响因素较多，如激素依赖性、肿瘤大小、分级、位置、血清前列腺特异性抗原水平等，不利于肿瘤的早期探测。因此，传统的诊疗方案已无法满足临床需要。近年来，前列腺特异性膜抗原 (prostate
‑
specific membrane antigen,PSMA)受到广泛关注。PSMA高表达于前列腺癌上皮细胞膜，其表达量与肿瘤细胞的数量及侵袭性呈正相关。为提高PCa尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的精确诊疗，具有PSMA特异性的分子探针研发成果近年来引起临床的广泛关注。
[0004]目前，靶向PSMA的分子探针主要有核素探针、荧光探针和多模态探针三大类。核素探针将与PSMA具有高亲和力的分子进行核素标记用于前列腺癌的诊断、分期、再分期和治疗，是临床上前列腺癌显像和治疗的主要策略。基于尿素的PSMA抑制剂在核素探针的研发和PET成像中起到了重要作用。FDA批准的唯一靶向PSMA的前列腺癌成像剂是 ProstaScint，由
111
In标记鼠抗体7E11获得(Prostate 1991；18:229
–
41)。与PSMA胞外域结合的第二代抗体J591已被
111
In、
89
Zr、
90
Y和
177
Lu放射性标记，在具有转移性和去势抵抗性前列腺的临床试验中已显示出优异的结合特性和肿瘤背景比。抗体的主要缺点是在适当的时间内对靶标的识别和背景清除速度均较慢，降低了其作为术中图像导航的实用性。近年来，开发出多种靶向PSMA的SPECT和PET小分子成像剂，其中基于脲基的DCFBC、 MIP
‑
1095、MIP
‑
1072、PSMA
‑
617等品种已进入临床研究阶段。
[0005]因核素探针具有放射性，目前临床上仅将其应用于前列腺癌的术前显像和治疗，
未用于术中实时成像。前列腺癌手术超过手术边缘的肿瘤浸润程度只能在术后确定，因此需要一种成像方式可以在手术期间改进组织的可视化以帮助定义肿瘤边缘。荧光引导手术 (FGS)是一种使用荧光来突出癌细胞并指导外科医生实时切除肿瘤的技术，能够满足这一需求。实现这一技术，需开发出优异的PSMA靶向荧光探针。这些探针应能够选择性地在前列腺肿瘤中蓄积，并且具有改善的肿瘤背景比率(TBR)。PSMA靶向荧光探针是本领域一个新的研发方向，但开发进展缓慢，尚无产品进入临床研究阶段。而且，目前的相关报道也相对较少，如经过检索，仅检索到专利CN 111362971 A公开了一种靶向PSMA 的双苯并噻二唑类化合物，其结构如下式(I)或式(II)所示：
[0006][0007]该专利提供的苯并噻二唑类衍生物对PSMA蛋白具有高亲和力，可用于制备靶向 PSMA蛋白的荧光分子探针(前列腺癌近红外二区光学成像的荧光探针、光声成像探针、光动力治疗探针)，以实现对前列腺癌的早期诊断，也可用于前列腺癌切除术中的荧光术中导航或清扫。但截止目前，在研的荧光分子探针具有诸多局限之处，如：
[0008]1)小分子荧光探针半衰期较短，代谢快，在肿瘤中停留时间短，难以实现理想的TBR；
[0009]2)基于抗体的荧光探针半衰期长、清除缓慢，抗体的大分子量导致肿瘤组织渗透性差，注射后需要延迟显像(延迟2
‑
4天)才能达到理想的TBR，造成护理费用和难度的增加。此外，单克隆抗体具有潜在的免疫原性，易产生安全性问题；
[0010]3)不能很好地满足术中肿瘤特异性成像的要求，在灵敏度和特异性上存在着较大的提升空间。
[0011]所以，开发一种新的具有优异光学、药代动力学和生物学特征的PSMA靶向荧光探针具有重要意义。

技术实现思路

[0012]有鉴于此，本专利技术的目的之一是提供一种靶向PSMA的荧光分子探针。该荧光分子探针增加了靶向探针在肿瘤组织中的积累；增强了探针与PSMA结合能力，增加了由PSMA 介导的内化；增强了信噪比。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供所述靶向PSMA的荧光分子探针的制备方法。
[0014]本专利技术的又一个目的是提供所述靶向PSMA的荧光分子探针在制备前列腺癌诊疗药物中的应用。
[0015]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0016]一种靶向PSMA的荧光分子探针，具有以下结构：
[0017]靶头—接头1—负载
[0018]所述靶头为PSMA小分子抑制剂或寡肽底物；
[0019]所述负载为荧光基团；
[0020]所述接头1为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NH2‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
ꢀ‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
SC
‑
、
‑
HC＝CH
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向PSMA的荧光分子探针，其特征在于，具有以下结构：靶头—接头1—负载所述靶头为PSMA小分子抑制剂或寡肽底物；所述负载为荧光基团；所述接头1为
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)NH2‑
、
‑
S
‑
S
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
SC
‑
、
‑
HC＝CH
‑
、
‑
HC≡CH
‑
、中的一种，或其重复单元；其中，R为
‑
H或
‑
CH3；
‑
SC
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：侯征，李九鹏，张茜，杨大伟，
申请(专利权)人：广东精观生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：