1,3,4,5-四取代1H-吡唑衍生物的合成制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物劳拉替尼（Lorlatinib，PF

【技术实现步骤摘要】
1,3,4,5
‑
四取代1H
‑
吡唑衍生物的合成


[0001]本专利技术涉及1,3,4,5
‑
四取代1H
‑
吡唑衍生物的合成，特别是采用溴代丙酮为最初起始原料进行缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N
‑
H保护等反应步骤的N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑合成方法。

技术介绍

[0002]劳拉替尼（Lorlatinib，PF
‑
06463922），英文命名为：(R)
‑
26
‑
amino
ꢀ‑
55
‑
fluoro
‑
11,4,7
‑
trimethyl
‑6‑
oxo
‑
11H
‑3‑
oxa<br/>‑7‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑的合成方法，其特征在于以溴代丙酮和草酸二乙酯为起始原料，通过缩合、关环、溴代、氨解、甲基化、脱水、N
‑
H保护等7步反应，最终合成N
‑
Boc
‑4‑
溴
‑1‑
甲基
‑3‑
甲氨基甲基
‑5‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑，主要反应式如下：其具体实验操作步骤为：第一步，缩合反应步骤，溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）的合成：在氮气保护下，在三颈瓶中依次加入无水低级脂肪醇作为溶剂、醇钠，在冰盐浴中搅拌均匀； 然后将溴代丙酮和草酸二乙酯的混合物缓慢滴加到醇钠
‑
醇反应体系中，保持反应温度在
‑
10
°
C ~
‑5°
C之间，滴加完后，保持该温度反应一定时间，气相色谱中控检测反应进行程度，确定反应完成后，反应液倒入冰水中，使用1mol/L盐酸调节至 pH=5，用一定量乙酸乙酯萃取水相2次；合并后的乙酸乙酯有机层，再采用适量水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩乙酸乙酯，得到溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）粗品，黄色粘稠液体，减压精馏纯化，收率42
‑
48%，气相色谱归一化含量为92
‑
96%；第二步，关环反应步骤，3
‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）的合成：在氮气保护下，在配备机械搅拌的三颈瓶中依次加入溶剂低级脂肪醇、前述反应制备的溴乙酰丙酮酸乙酯（化合物D1）、二环己基碳二亚胺（DCC）、少量冰乙酸, 加热回流下，滴加甲肼，滴加完后，继续剧烈搅拌反应一定时间，气相色谱（GC）中控监测反应，反应完后，减压除去溶剂，所得固体用甲苯与水的混合溶剂，搅拌分散，使用1当量盐酸调节pH=5； 分液，有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液、蒸馏水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂甲苯，得到3
‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）粗品，灰色固体，收率88
‑
92%，液相色谱归一化含量为90
‑
97%，可以不进一步纯化，直接用于下一步反应；第三步，溴代反应步骤，4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D3）的合
成：将3
‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D2）溶于溶剂，分批加入溴代试剂，在20~25℃反应；TLC检测反应，待反应结束，加适量水淬灭反应，分液，水层再用一定量溶剂萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D3）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:2）分离纯化，得到浅黄色固体，收率76~83%，液相色谱归一化含量为93~98%；第四步，氨解反应步骤，4
‑
溴
‑3‑
氨甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D4）的合成：将一定量含氨4%的乙醇溶液用冰盐浴冷却到在0~2℃，机械搅拌下，缓慢滴加含4
‑
溴
‑3‑
溴甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
羧酸乙酯（化合物D3）的乙醇溶液，在0~2
°
C搅拌5小时，然后升温到25
°
C搅拌10
‑
20小时；TLC监测，反应结束，减压回收过量的氨，然后减压蒸出大部分乙醇，冷却后，向残余物中加入适量水、氯仿，搅拌溶解，分液，水层再用少量氯仿萃取一次，合并后的氯仿有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩氯仿，得到4
‑
溴
‑3‑
氨甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D4）粗品，柱色谱（洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚=1:3）分离纯化，得到近白色固体，收率72~80%，液相色谱归一化含量为94~97%；第五步，甲基化反应步骤，4
‑
溴
‑3‑
甲氨基甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D5）的合成：氮气保护下，将4
‑
溴
‑3‑
氨甲基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺（化合物D4）加入到非质子极性溶剂中，加入无机碱，控制温度0~5
°
C，滴加甲基化试剂，滴加完后升温到25
°
C下，反应6小时，反应结束后，将反应液倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取...

【专利技术属性】
技术研发人员：张园园，雍灿，陈元元，杨维清，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：