包含STING激动剂的DC-SIGN抗体缀合物制造技术

本文提供了包含缀合至STING激动剂的抗DC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含STING激动剂的DC
‑
SIGN抗体缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请号62/753,264的权益，将其内容通过引用以其整体特此并入。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，所述序列表已以ASCII格式电子提交，并通过引用以其整体特此并入。所述ASCII副本创建于2019年9月11日，命名为PAT058304
‑
WO
‑
PCT_SL.txt且大小为548,879字节。


[0005]本专利技术总体上涉及包含STING激动剂的抗DC
‑
SIGN抗体缀合物，以及它们用于治疗或预防癌症的用途。

技术介绍

[0006]树突细胞特异性细胞间粘附分子
‑3‑
结合非整合素(DC
‑
SIGN)是存在于巨噬细胞和树突细胞二者表面的C型凝集素受体(Soilleux EJ等人(2002)J Luekoc Biol.[白细胞生物学杂志]71(3):本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含抗DC
‑
SIGN抗体(Ab)或其功能片段的免疫缀合物，所述抗体或其功能片段经由接头(L)与干扰素基因刺激因子(STING)受体(D)的激动剂偶联，其中所述接头任选地包含一个或多个切割元件。2.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是包含一个或多个切割元件的接头；D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数。3.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是接头；D是与STING受体结合的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数；其中从所述免疫缀合物释放的D或其切割产物具有STING激动剂活性。4.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是接头；D是与STING受体结合的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数；其中所述免疫缀合物将D或其切割产物递送至所述Ab靶向的细胞，并且其中D或其切割产物具有STING激动剂活性。5.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是包含一个或多个切割元件的接头；D是与STING受体结合的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数；其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割
产物具有STING激动剂活性。6.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是包含一个或多个切割元件的接头；D是具有针对STING受体的激动剂活性的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数；其中所述免疫缀合物在所述Ab靶向的细胞中释放D或其切割产物，并且其中D或其切割产物在所述细胞中具有STING激动剂活性。7.如权利要求1所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物用于将STING受体激动剂递送至细胞，所述免疫缀合物包含式(I)：Ab—(L—(D)
m
)
n
ꢀꢀꢀ
(式(I))其中：Ab是抗DC
‑
SIGN抗体或其功能片段；L是包含一个或多个切割元件的接头；D是与STING受体结合的药物部分；m是从1至8的整数；并且n是从1至20的整数；其中所述免疫缀合物与细胞表面上的DC
‑
SIGN特异性结合并被内化到所述细胞中，并且其中D或其切割产物从L切割并具有STING激动剂活性，如通过一种或多种选自以下的STING激动剂测定法确定的：干扰素刺激测定、hSTING wt测定、THP1
‑
Dual测定、TANK结合激酶1(TBK1)测定、或干扰素
‑
γ
‑
诱导型蛋白10(IP
‑
10)分泌测定。8.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中产生与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍的一种或多种STING依赖性细胞因子，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。9.如权利要求8所述的免疫缀合物，其中所述STING依赖性细胞因子选自干扰素、1型干扰素、IFN
‑
α、IFN
‑
β、3型干扰素、IFNλ、IP10、TNF、IL
‑
6、CXCL9、CCL4、CXCL11、CCL5、CCL3或CCL8。10.如权利要求1
‑
7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中TBK1的磷酸化作用与未处理的表达STING的细胞相比高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。11.如权利要求1
‑
7中任一项所述的免疫缀合物，其中如果D或其切割产物与STING结合，并且能够刺激表达STING的细胞中选自图1A
‑
图1O和图2A
‑
图2L中列出的任何一种转录物的STING依赖性转录物的表达与未处理的表达STING的细胞相比高至少5倍或更多倍，则D或其切割产物具有STING激动剂活性。
NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:40的LCDR3；c.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:49的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:60的LCDR3；d.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:82的LCDR3；e.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:88的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94的LCDR1、SEQ ID NO:95的LCDR2、和SEQ ID NO:82的LCDR3；f.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:111的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:27的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:38的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:118的LCDR3；g.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:49的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:124的LCDR3；h.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:74的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:124的LCDR3；i.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:88的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:50的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94的LCDR1、SEQ ID NO:95的LCDR2、和SEQ ID NO:124的LCDR3；j.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:138的HCDR1、SEQ ID NO:139的HCDR2、和SEQ ID NO:140的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:59的LCDR1、SEQ ID NO:39的LCDR2、和SEQ ID NO:118的LCDR3；k.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:153的HCDR1、SEQ ID NO:154的HCDR2、和SEQ ID NO:155的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:166的LCDR1、SEQ ID NO:167的LCDR2、和SEQ ID NO:168的LCDR3；l.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:178的HCDR1、SEQ ID NO:179的HCDR2、和SEQ ID NO:180的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:191的LCDR1、SEQ ID NO:192的LCDR2、和SEQ ID NO:193的LCDR3；m.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:203的HCDR1、SEQ ID NO:204的HCDR2、和SEQ ID NO:205的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:216的LCDR1、SEQ ID NO:217的LCDR2、和SEQ ID NO:218的LCDR3；n.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:227的HCDR1、SEQ ID NO:228的HCDR2、和SEQ ID NO:229的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:216的LCDR1、SEQ ID NO:217的LCDR2、和SEQ ID NO:238的LCDR3；o.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:244的HCDR1、SEQ ID NO:26的HCDR2、和SEQ ID NO:245的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:253的LCDR1、
SEQ ID NO:254的LCDR2、和SEQ ID NO:255的LCDR3；p.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:264的HCDR1、SEQ ID NO:265的HCDR2、和SEQ ID NO:266的HCDR3；和轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:277的LCDR1、SEQ ID NO:278的LCDR2、和SEQ ID NO:279的LCDR3；q.重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:264的HCDR1、SEQ ID NO:265的HCDR2、和SEQ ID NO:296的HCDR3；以及轻链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:277的LCDR1、SEQ ID NO:278的LCDR2、和SEQ ID NO:279的LCDR3。27.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗DC
‑
SIGN抗体包含：a.含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；b.含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；c.含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；d.含有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:70的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；e.含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；f.含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；g.含有SEQ ID NO:103的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:107的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；h.含有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:120的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；i.含有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:126的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；j.含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:130的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；k.含有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；l.含有SEQ ID NO:145的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:149的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；m.含有SEQ ID NO:162的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:174的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；n.含有SEQ ID NO:187的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:199的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；o.含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:223的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；p.含有SEQ ID NO:234的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:240的氨基
酸序列的轻链可变区(VL)；q.含有SEQ ID NO:249的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:260的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；r.含有SEQ ID NO:273的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；s.含有SEQ ID NO:288的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；或t.含有SEQ ID NO:298的氨基酸序列的重链可变区(VH)和含有SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。28.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述抗DC
‑
SIGN抗体包含：a.含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链；b.含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链；c.含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的轻链；d.含有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链；e.含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:86的氨基酸序列的轻链；f.含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链；g.含有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列的轻链；h.含有SEQ ID NO:116的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:122的氨基酸序列的轻链；i.含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列的轻链；j.含有SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:132的氨基酸序列的轻链；k.含有SEQ ID NO:92的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的轻链；l.含有SEQ ID NO:147的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:151的氨基酸序列的轻链；m.含有SEQ ID NO:164的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:176的氨基酸序列的轻链；n.含有SEQ ID NO:189的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:201的氨基酸序列的轻链；o.含有SEQ ID NO:214的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:225的氨基酸序列的轻
链；p.含有SEQ ID NO:236的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:242的氨基酸序列的轻链；q.含有SEQ ID NO:251的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:262的氨基酸序列的轻链；r.含有SEQ ID NO:275的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列的轻链；s.含有SEQ ID NO:290的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:294的氨基酸序列的轻链；或t.含有SEQ ID NO:300的氨基酸序列的重链，和含有SEQ ID NO:286的氨基酸序列的轻链。29.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L经由与所述Ab中的一个或多个经修饰的半胱氨酸残基缀合而与所述Ab附接。30.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中L经由所述Ab重链的位置152和375处的经修饰的半胱氨酸残基与所述Ab缀合，其中所述位置根据EU编号确定。31.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中L经由所述Ab重链的位置152处的经修饰的半胱氨酸残基与所述Ab缀合，其中所述位置根据EU编号确定。32.如权利要求29
‑
31中任一项所述的免疫缀合物，其中L经由马来酰亚胺键与所述半胱氨酸缀合。33.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是二核苷酸。34.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是环二核苷酸(CDN)。35.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是选自表1、表2、表3或表4的化合物中的任一种的化合物。36.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中D是选自如下的化合物：
37.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L是包含一个或多个切割元件的可切割接头。38.如权利要求37所述的免疫缀合物，其中L包含两个或更多个切割元件，并且每个切割元件独立地选自自杀式间隔子和易于切割的基团。39.如权利要求38所述的免疫缀合物，其中所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白
酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。40.如权利要求37所述的免疫缀合物，其中L具有选自以下的结构：其中：Lc是接头组分，并且每个Lc独立地选自如实施例70至75所示的接头组分；x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；y是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数；p是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；并且每个切割元件(C
E
)独立地选自自杀式间隔子和易于切割的基团，所述切割选自酸诱导的切割、肽酶诱导的切割、酯酶诱导的切割、糖苷酶诱导的切割、磷酸二酯酶诱导的切割、磷酸酶诱导的切割、蛋白酶诱导的切割、脂肪酶诱导的切割或二硫键切割。41.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中L包含选自以下的结构：
42.如前述权利要求中任一项所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物选自以下：
其中：每个G1独立地选自其中G1的*指示与
‑
CR8R9‑
的附接点；X
A
是C(＝O)
‑
、
‑
C(＝S)
‑
或
‑
C(＝NR
11
)
‑
且每个Z1是NR
12
；X
B
是C，且每个Z2是N；
G2是其中G2的*指示与
‑
CR
8a
R
9a
‑
的附接点；X
C
是C(＝O)
‑
、
‑
C(＝S)
‑
或
‑
C(＝NR
11
)
‑
且每个Z3是NR
12
；X
D
是C，且每个Z4是N；Y1是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、或
‑
CF2‑
；Y2是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、或
‑
CF2‑
；Y3是OH、O
‑
、OR
10
、N(R
10
)2、SR
10
、SeH、Se
‑
、BH3、SH或S
‑
；Y4是OH、O
‑
、OR
10
、N(R
10
)2、SR
10
、SeH、Se
‑
、BH3、SH或S
‑
；Y5是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S；Y6是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S；Y7是O或S；Y8是O或S；Y9是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S；Y
10
是
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S；Y
11
是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、或
‑
CF2‑
；q是1、2或3；每个R1独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5
‑
10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自O、N或S、或者其互变异构体，其中R1被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：
‑
NHL1R
115
，F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基烷基，C1‑
C6羟基烷基，C3‑
C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基，
‑
O(C1‑
C6烷基)，
‑
O(C3‑
C8环烷基)，
‑
S(C1‑
C6烷基)，
‑
S(C1‑
C6氨基烷基)，
‑
S(C1‑
C6羟基烷基)，
‑
S(C3‑
C8环烷基)，
‑
NH(C1‑
C6烷基)，
‑
NH(C3‑
C8环烷基)，
‑
N(C1‑
C6烷基)2，
‑
N(C1‑
C6烷基)(C3‑
C8环烷基)，
‑
CN，
‑
P(＝O)(OH)2，
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
CH＝CH(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)，
‑
NHC(O)(C3‑
C8环烷基)，
‑
NHC(O)(苯基)，和
‑
N(C3‑
C8环烷基)2；每个R
1a
独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5
‑
10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子独立地选自O、N或S、或其互变异构体，其中R
1a
被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：
‑
NHL1R
115
，F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基烷基，C1‑
C6羟基烷基，C3‑
C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基，
‑
O(C1‑
C6烷基)，
‑
O(C3‑
C8环烷基)，
‑
S(C1‑
C6烷基)，
‑
S(C1‑
C6氨基烷基)，
‑
S(C1‑
C6羟基烷基)，
‑
S(C3‑
C8环烷基)，
‑
NH(C1‑
C6烷基)，
‑
NH(C3‑
C8环烷基)，
‑
N(C1‑
C6烷基)2，
‑
N(C1‑
C6烷基)(C3‑
C8环烷基)，
‑
CN，
‑
P(＝O)(OH)2，
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
CH＝CH(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)，
‑
NHC(O)(C3‑
C8环烷基)，
‑
NHC(O)(苯基)，和
‑
N(C3‑
C8环烷基)2；每个R
1b
独立地是部分饱和的或芳香族单环杂环基或者部分饱和的或芳香族稠合双环杂环基，所述杂环基含有从5
‑
10个选自碳原子的环成员和1至5个杂原子，并且每个杂原子
独立地选自O、N或S、或其互变异构体，其中R
1b
被独立地选自以下各项中的0、1、2、3或4个取代基取代：
‑
NHL1R
115
，F，Cl，Br，OH，SH，NH2，D，CD3，C1‑
C6烷基，C1‑
C6烷氧基烷基，C1‑
C6羟基烷基，C3‑
C8环烷基，具有1至2个独立地选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环基，
‑
O(C1‑
C6烷基)，
‑
O(C3‑
C8环烷基)，
‑
S(C1‑
C6烷基)，
‑
S(C1‑
C6氨基烷基)，
‑
S(C1‑
C6羟基烷基)，
‑
S(C3‑
C8环烷基)，
‑
NH(C1‑
C6烷基)，
‑
NH(C3‑
C8环烷基)，
‑
N(C1‑
C6烷基)2，
‑
N(C1‑
C6烷基)(C3‑
C8环烷基)，
‑
CN，
‑
P(＝O)(OH)2，
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
CH＝CH(CH2)1‑
10
C(＝O)OH，
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)，
‑
NHC(O)(C3‑
C8环烷基)，
‑
NHC(O)(苯基)，和
‑
N(C3‑
C8环烷基)2；每个R2独立地选自由以下组成的组：H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R2的
‑
OC(O)O苯基和R2的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3；每个R3独立地选自由以下组成的组：
‑
OL1R
115
、H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R3的
‑
OC(O)O苯基和R3的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3；每个R4独立地选自由以下组成的组：
‑
OL1R
115
、H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R4的
‑
OC(O)O苯基和R4的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3；每个R5独立地选自由以下组成的组：
‑
OL1R
115
、H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R5的
‑
OC(O)O苯基和R5的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3；每个R6独立地选自由以下组成的组：H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R6的
‑
OC(O)O苯基和R6的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3个取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、和N3；每个R7独立地选自由以下组成的组：
‑
OL1R
115
、H、
‑
OH、F、Cl、Br、I、D、CD3、CN、N3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OP(＝O)(OH)2、
‑
O(CH2)1‑
10
C(＝O)OH、
‑
O(CH2)1‑
10
P(＝O)(OH)2、
‑
OC(O)O苯基、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)苯基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基，其中R7的
‑
OC(O)O苯基和R7的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6卤代烯基、C2‑
C6卤代炔基、
‑
O(C1‑
C6烷基)、
‑
O(C2‑
C6烯基)、
‑
O(C2‑
C6炔基)、
‑
OC(O)OC1‑
C6烷基、
‑
OC(O)OC2‑
C6烯基、
‑
OC(O)OC2‑
C6炔基、
‑
OC(O)C1‑
C6烷基、
‑
OC(O)C2‑
C6烯基和
‑
OC(O)C2‑
C6炔基的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基被独立地选自以下各项中的0、1、2或3...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：奇努克治疗公司，
类型：发明
国别省市：