取代的2H-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的所需的异构体的方法，其特征在于包括：(a)使取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸与手性胺接触形成盐，其中选择手性胺，使得不需要的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度，以及(b)用紫外(UV)光辐照混合物，其中该辐照使混合物中溶解性较差的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的手性胺盐的量增加。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的2H-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法
本专利技术涉及以高对映异构体过量和优异的化学产率将取代的2H-色烯-3-羧酸的异构体的混合物转化为所需光学异构体的方法。本专利技术通常通过以下步骤来完成：将非对映体手性胺盐分步结晶(fractionalcrystallization)，随后用特定波长的紫外光辐照进行光差向异构化，直到母液(mother-liquor)得到外消旋酸的非对映体盐，其中以高光学产率和高化学产率获得所需光学异构体的固体。此外，本专利技术优选涉及生产取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需异构体的方法。
技术介绍
美国专利第6,034,256号中描述了取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸及其衍生物(也描述于EP0977748、JP4577534、CN1196692或KR100538258中)。该取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸在2H-色烯(2H-1-苯并吡喃)的2-位具有手性中心。该手性中心的环碳原子(ringcarbonatom)与四个官能团键合。这四个官能团中的两个是氢原子和三氟甲基(“CF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的方法，其特征在于包括：/n(a)使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐，其中选择所述手性胺，使得不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度，以及/n(b)用紫外光辐照混合物，其中所述辐照使混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190122 US 62/795,1561.一种用于制备取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需的异构体的方法，其特征在于包括：
(a)使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触以形成盐，其中选择所述手性胺，使得不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度，以及
(b)用紫外光辐照混合物，其中所述辐照使混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加。


2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：
(a)在溶剂或溶剂混合物中，使取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸与手性胺接触，以在所选反应条件下在混合物中形成部分不溶的盐，其中选择所述手性胺，使得在所选条件下不需要的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的胺盐的溶解度；
(b)在所选条件下用紫外光源辐照混合物，其中所述辐照使所述混合物中溶解性较差的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐的量增加；
(c)使所述辐照持续一段时间，以有效增加所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸异构体的手性胺盐的量；
(d)通过过滤沉淀分离所需的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的手性胺盐；和
(e)通过用酸处理，从所述手性胺盐中释放出所需的手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的游离形式。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸由下式I表示：
[化学式1]



其中R1是独立地选自氢、卤素、C1-C6-烷基或氘-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或氘-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或氘-C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基或氘-C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基中的一个或多个。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸选自以下化合物：6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-氯-5,7-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、8-乙基-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-甲基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸、6-溴-8-(甲基-D3)-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸是6-氯-7-叔丁基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述手性胺选自(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、L-苯丙氨醇、D-苯丙氨醇、(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(1S,2S)-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇、(S)-(-)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺、(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇、(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇、L-苯丙氨酸酰胺、D-苯丙氨酸酰胺、(+)-辛可宁、(-)-辛可宁、(-)-辛可尼定、(+)-辛可尼定。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中转化混合物的温度在约-30℃至约160℃的范围内。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述紫外光辐照通过具有约210nm至约450nm波长的紫外光进行。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述紫外光辐照通过具有约330nm至约390nm波长的UV光进行。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中不需要的对映异构体的盐的溶解度是所需的对映异构体的盐的溶解度的1.2倍以上。

【专利技术属性】
技术研发人员：奥村祥征，居波由香里，巴斯·多洛斯，米歇尔·塞巴斯蒂安·利曼，
申请(专利权)人：株式会社AskAt，
类型：发明
国别省市：日本;JP