一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，应用一锅法并以硝酸汞、硫化钠为原料，还原性谷胱甘肽为保护剂及修饰剂制备硫化汞纳米颗粒，整个制备过程简单，工艺可控，周期短，制备的硫化汞纳米粒径均匀，且粒径均在12nm以内，在实际应用于银屑病治疗中实现了皮肤靶向作用，显著提高了药物在皮肤表面的作用时间，极大的降低了药物在非靶向部位的毒副作用。本发明专利技术适用于制备靶向型硫化汞纳米颗粒药物，进一步制备含有靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法及其应用
本专利技术属于纳米蒙药药物领域，涉及一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备及其应用。
技术介绍
银屑病是皮肤科常见的一类免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病，蒙医外科学中明确提出了银屑病属于“黄水病”范畴(即“协日乌素”范畴)，蒙医药治疗以结合病因和病程演变的辨证施治为原则，燥黄水，消除皮损症状。“孟根乌苏”(即：水银)作为蒙医临床常用矿物蒙药，其主要成分为HgS和单质硫，该药性辛、寒、重、有剧毒，具有燥“协日乌素”，杀虫，燥脓血，消痈疽的作用。“孟根乌苏”的复方制剂在银屑病治疗中有明确应用，如：口服药“孟根乌苏一18味丸”,其治疗总有效率达到了94.59％，疗程28～180d。该药虽在一定程度上有效治疗了银屑病，但其药效机制及毒性问题一直是临床应用及新药开发的关注点。如何制备一种具活性氧响应的硫化汞纳米颗粒，以提高药物在皮肤表面的作用时间，降低了药物在非靶向部位的毒副作用，并对其免疫调节作用进行研究成为了广大研究者着重研究的方向之一。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术旨在提供一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法及其应用，制备方法简单，过程易于控制，利用一锅法以硝酸汞、硫化钠为原料，还原性谷胱甘肽为保护剂及修饰剂制备硫化汞纳米颗粒，粒径均匀，且粒径均在12nm以内，在实际应用于银屑病治疗中实现了皮肤靶向作用，显著提高了药物在皮肤表面的作用时间，极大的降低了药物在非靶向部位的毒副作用。本专利技术还提供了一种含有靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂，膏体外观性状好，涂抹于皮肤表面，留存时间长。本专利技术所提供的技术方案如下：一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，按照如下的步骤顺序依次进行：(1)将汞盐在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中，用氢氧化钠调节pH至7-10，得A；(2)向A中滴加硫化钠溶液并通入惰性气体，搅拌20min，得含硫化汞的样品溶液，记为B；(3)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h，冻干制得硫化汞纳米颗粒。在本专利技术的一锅法制备中，汞盐直接加入还原性谷胱甘肽溶液中，发生络合反应，形成汞离子配合物，随后在该溶液中滴加硫化钠后硫化汞的样品溶液于低温下冷冻干燥，在冷冻干燥的过程中逐步失水，形成形貌均匀的硫化汞纳米颗粒。在制备过程中汞盐与还原性谷胱甘肽溶液的加入顺序是至关重要的，本专利技术是将汞盐直接加入还原性谷胱甘肽溶液中，这样利于还原性谷胱甘肽中巯基与汞离子络合，如果将汞盐配置成相应汞盐溶液，再加入还原性谷胱甘肽溶液中，还原性谷胱甘肽会和汞离子发生氧化还原反应。本专利技术的硫化汞纳米颗粒的形成在冷冻干燥阶段形成，该阶段的冷冻温度和时间对于最终产品的颗粒粒径及形貌是有关键影响的，当冷冻温度低于-80℃，产物活性被抑制，产物结构不明显,没有规则形貌，且形貌不均匀；当冷冻温度高于-80℃，产物失水不充分，粒径较大。作为本专利技术的限定：(一)步骤(1)中，所述汞盐为硝酸汞。(二)步骤(2)中，所述硫化钠溶液的浓度为1.5mol/L，滴加速度为0.1mL/min。(三)步骤(2)中，所述惰性气体为N2、He、Ne或Ar中的一种，所述惰性气体的流速为0.03-0.04m3/s；步骤(1)和步骤(2)的操作温度为25℃。本专利技术在滴加硫化钠时，需要向溶液中通入惰性气体，该步骤是关键的控制步骤，实验中通入氮气除去空气(主要是除空气中的氧气和水分)防止溶液暴露于空气中被氧化，如果在空气气氛中进行制备，反应过程会发生氧化，溶液中谷胱甘肽和硫化钠发生氧化反应；在本步骤中当氮气的流速大于0.03-0.04m3/s，反应溶液容易喷出，造成不必要的安全隐患；当氮气的流速小于0.03m3/s，溶液中空气去除不充分且过程中滴加的部分硫化钠溶液不光与原溶液反应，还会与部分谷胱甘肽反应，最终产品颗粒增大，且不均匀，从而影响产品的最终性能。(四)所述的硫化汞纳米颗粒为球形，粒径小于12nm。众所周知，纳米颗粒的粒径越小，其分散效果越好，药物在皮肤表面的作用时间越长，其药效越好，但制备的颗粒粒径越小，在制备形成纳米颗粒的过程中其粒子的稳定性会变差，纳米颗粒形成过程中颗粒容易发生团聚现象，影响其稳定性和药效，这种特性导致该粒径下的纳米颗粒制备更加困难，本专利技术制备步骤作为一个整体，其共同决定着纳米粒径的形成、成长及稳定性，本专利技术创造性的制备出小于12nm的球形且形貌均匀的硫化汞纳米颗粒，小粒径的纳米颗粒可提高药物在皮肤表面的作用时间，降低了药物在非靶向部位的毒副作用，尤其是粒径为4-8nm的硫化汞纳米颗粒，其药物在皮肤表面的作用时间最长，药物在非靶向部位的毒副作用最小。作为本专利技术的进一步限定，步骤(1)中，所述还原性谷胱甘肽与硝酸汞的质量比为2：1。所述硝酸汞与硫化钠的质量比为1250：1。本专利技术提供了一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的应用，应用于靶向治疗银屑病中。本专利技术还提供了含有一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的凝胶膏剂，按照如下的步骤顺序依次制备得到：(1)将质量比为100:4:25:125:50的聚丙烯酸钠、无水三氧化铝、EDTA、煅烧高岭土和硫化汞纳米颗粒充分溶解于20mL甘油中，记为A相；(2)将卡波姆940、聚乙烯吡咯烷酮于50mL蒸馏水中充分溶胀过夜，加入酒石酸，充分溶解，记为B相；所述卡波姆940、聚乙烯吡咯烷与酒石酸质量比为10:15:2；(3)将B相缓慢加入A相中，边加边搅拌，至B相全部加入后继续搅拌20min，即得含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂。由于采用了上述的技术方案，本专利技术与现有技术相比，所取得的技术进步在于：1、本专利技术提供的制备方法，室温下制备，过程简单，而且工艺条件易于控制，便于产业化生产应用。2、本专利技术提供的硫化汞纳米颗粒，稳定性好，粒径小于12nm，这一形貌提高了药物在皮肤表面的作用时间，降低了药物在非靶向部位的毒副作用。3、本专利技术制备的硫化汞纳米颗粒可在450nm处激发，且具有较强荧光。4、本专利技术制备的含硫化汞纳米颗粒的凝胶膏剂，其膏体外观性状较好，气泡少，黏性适中，涂抹于皮肤表面，留存时间较长，药效好。本专利技术适用于制备硫化汞纳米颗粒，进一步应用于银屑病治疗中。本专利技术下面将结合具体实施例作进一步详细说明。附图说明图1为本专利技术实施例1所制样品活性氧响应前后的扫描电镜对比图；图2为用药前后小鼠背部背部皮肤对比图；图3为小鼠背部皮肤细胞因子变化情况图；图4为小鼠体内汞蓄积情况图；图5为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的红外光谱图；图6为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的紫外光谱图；图7为实施例1所制备的硫化汞纳米颗粒的荧光光谱图。具体实施方式下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均可从现有的市售试剂中购买，下述实施例中所用的制备方法以及测试方法，如无特殊说明，均采本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，按照如下的步骤顺序依次进行：/n(1)将汞盐在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中，用氢氧化钠调节pH至7-10，得A；/n(2)向A中滴加硫化钠溶液并通入惰性气体，搅拌20min，得含硫化汞的样品溶液，记为B；/n(3)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h，冻干制得硫化汞纳米颗粒。/n

【技术特征摘要】
1.一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，按照如下的步骤顺序依次进行：
(1)将汞盐在剧烈搅拌下加入至还原性谷胱甘肽溶液中，用氢氧化钠调节pH至7-10，得A；
(2)向A中滴加硫化钠溶液并通入惰性气体，搅拌20min，得含硫化汞的样品溶液，记为B；
(3)将B置于冷冻干燥机中于-80℃下冷冻干燥24h，冻干制得硫化汞纳米颗粒。


2.根据权利要求1所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述汞盐为硝酸汞。


3.根据权利要求2所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原性谷胱甘肽与硝酸汞的质量比为2：1。


4.根据权利要求2所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，所述硝酸汞与硫化钠的质量比为1250：1。


5.根据权利要求1所述的一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述硫化钠溶液的浓度为1.5mol/L，滴加速度为0.1mL/min。


6.根据权利要求1所述一种靶向型硫化汞纳米颗粒药物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述惰性气体为N2、He、Ne或Ar中的一种，所述惰性气体的流速...

【专利技术属性】
技术研发人员：武世奎，王得慧，何春龙，张慧文，王焕芸，吴斌，崔鸿江，王敏杰，陈建平，赵向东，臧慧敏，王敏，王灿，李思睿，康淑霞，姚尧，乔琪，刑天娇，
申请(专利权)人：内蒙古医科大学，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15