循环TFPI-2（组织因子途径抑制剂2）在心房颤动和抗凝治疗评定中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自所述受试者的样品中的TFPI‑2的量，以及将所述TFPI‑2的量与参考量进行比较，借此评定心房颤动。此外，本发明专利技术涉及用于评定抗凝治疗的方法以及用于预测受试者的脑卒中风险的方法。所述方法是基于所述对来自所述受试者的样品中的TFPI‑2的量的测定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】循环TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)在心房颤动和抗凝治疗评定中的应用
本专利技术涉及一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自受试者的样品中的TFPI-2的量，以及将TFPI-2的量与参考量进行比较，借此评定心房颤动。此外，本专利技术涉及用于评定抗凝治疗的方法以及用于预测受试者的脑卒中风险的方法。所述方法是基于对来自受试者的样品中TFPI-2的量的测定。
技术介绍
心房颤动(AF)是最常见的心律失常类型，也是老年人口中最普遍的疾病之一。心房颤动的特征是不规则的心脏跳动并且通常以短暂的异常跳动开始，该短暂的异常跳动会随着时间的推移增加并且可能成为永久性病症。估计270-610万美国人患有心房颤动，并且全球约有3,300万人患有心房颤动(ChughS.S.等人，Circulation2014；129:837-47)。心律失常(诸如心房颤动)的诊断，通常涉及对心律失常原因的测定以及对心律失常的分类。根据美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)的心房颤动分类指南主要基于简单性和临床相关性。第一类别称为“首次检测到AF”。此类患者最初被诊断为患有AF，并且可能已经具有或尚未具有先前未被检测到的发作。如果首次检测到的发作在不到一周的时间内自行停止，但随后又发生了另一次发作，则类别更改为“阵发性AF”。尽管此类患者的发作可持续长达7天，但在大多数阵发性AF病例中，发作将在不到24小时内停止。如果发作持续超过一周，则将其分类为“持续性AF”。如果这种发作无法停止，即通过电复律或药物复律，并且持续了一年以上，则将分类更改为“永久性AF”。非常期望对心房颤动进行早期诊断，因为心房颤动是脑卒中和全身性栓塞的重要风险因素(Hart等人，AnnInternMed2007；146(12):857-67；GoAS等人，JAMA2001；285(18):2370-5)。脑卒中作为高收入国家中损失失能调整的寿命年数的原因和作为全球范围内的死亡原因而排在缺血性心脏病之后的第二位。为了降低脑卒中的风险，抗凝治疗似乎是最合适的治疗。TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)，也称为TFPI2、PP5、REF1，是TFP-1的同源物，包含三个Kunitz型结构域和一个碱性的C末端区域。它属于Kunitz型家族，此家族涵盖包括一个或多个Kunitz型结构域的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有二十多个成员，其包括牛胰胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶)、组织因子途径抑制剂(TFPI-1)及其同源物2型组织因子途径抑制剂或TFPI-2。人TFPI-2最初是作为30-36kDa的糖蛋白从胎盘组织中分离出来的，其称为胎盘蛋白5(PP5)。TFPI-2是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其由多种细胞合成并定向分泌到它们的细胞外基质(ECM)中，在那里，它被认为可以调节血纤维蛋白溶酶介导的ECM降解和重塑(由Chand等人综述)。该蛋白可以抑制多种丝氨酸蛋白酶，其包括因子VIIa/组织因子、因子Xa、血纤维蛋白溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和血浆激肽释放酶、某些基质金属蛋白酶。TFPI-2编码基因也已被鉴定为若干种类型的癌症中的肿瘤抑制基因。TFPI-2在大多数侵袭性肿瘤(诸如神经胶质瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌和肝细胞癌)中下调。此类沉默主要是由于TFPI-2启动子过度甲基化和组蛋白脱乙酰化诱导的表观遗传变化。例如，针对胃癌/结肠直肠癌检测到了TFPI-2过度甲基化(Hu等人，Oncotarget,2017,Vol.8,(No.48)，第84054-84065页)。TFPI-2进一步在凝血调节中发挥作用，并抑制血凝块纤维蛋白溶解。Vadivel等人(JBiolChem2014；289:31647–31661)发现，血小板含有源自巨核细胞的TFPI-2并抑制纤维蛋白溶解。TFPI-2调节凝血和tPA诱导的纤维蛋白溶解，并促进血凝块稳定。已经描述了TFPI-2在动脉粥样硬化中的作用，例如，由Crawley等人描述(ArteriosclerThrombVascBiol.2002；22:218-224)。在健康的人类血管中，在血管内皮中检测到TFPI-2。在人类动脉粥样硬化组织中，TFPI-2表达被分配给巨噬细胞、T细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。此外，Herman等人(J.Clin.Invest.2001,107:1117–1126)报导，TFPI-2充当基质金属蛋白酶抑制剂，对动脉硬化起作用。LatiniR.等人(JInternMed.2011Feb；269(2):160-71)在心房颤动患者中测量了各种循环生物标志物(hsTnT、NT-proBNP、MR-proANP、MR-proADM、和肽素(copeptin)以及CT-内皮素原-1)。需要一种可靠的方法以用于评定心房颤动，包括诊断心房颤动、对心房颤动患者的风险(诸如脑卒中的发生)分层、评定心房颤动的严重程度以及评定对心房颤动患者的治疗。本专利技术的技术问题可以看作是提供满足上述需要的方法。本技术问题由权利要求书及下文所表征的实施例解决。有利的是，在本专利技术的研究背景下发现，测定来自受试者的样品中的TFPI-2的量可以提高对心房颤动的评定。由于本专利技术，可以例如诊断受试者是否患有心房颤动。本专利技术还提供一种用于预测脑卒中的方法。此外，它可以例如区分患有心房颤动的受试者的阵发性心房颤动和持续性心房颤动。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于评定受试者心房颤动的方法，该方法包括以下步骤a)在至少一个来自受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及b)将生物标志物TFPI-2的量与TFPI-2的参考量进行比较，并且任选地将至少一种其他生物标志物的量与所述至少一种其他生物标志物的参考量进行比较，借此评定心房颤动。本专利技术进一步涉及一种用于预测受试者的脑卒中风险的方法，该方法包括以下步骤(a)在至少一个来自受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及(b)评定所述受试者的临床脑卒中风险评分，以及(c)基于步骤a)和b)的结果预测脑卒中风险。本专利技术进一步涉及一种用于提高受试者的临床脑卒中风险评分的预测准确性的方法，该方法包括以下步骤a)在至少一个来自受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤/na)在至少一个来自所述受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及/nb)将所述生物标志物TFPI-2的量与TFPI-2的参考量进行比较，并且任选地将所述至少一种其他生物标志物的量与所述至少一种其他生物标志物的参考量进行比较，借此评定心房颤动。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 EP 18189328.01.一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤
a)在至少一个来自所述受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及
b)将所述生物标志物TFPI-2的量与TFPI-2的参考量进行比较，并且任选地将所述至少一种其他生物标志物的量与所述至少一种其他生物标志物的参考量进行比较，借此评定心房颤动。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品是血液、血清或血浆样品，且/或其中所述受试者是人。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述对心房颤动的评定是对心房颤动的诊断，优选地其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量高于所述参考量指示受试者患有心房颤动，且/或其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量低于所述参考量指示受试者未患有心房颤动，
或者
其中所述受试者患有心房颤动，并且其中所述对心房颤动的评定是对阵发性心房颤动和持续性心房颤动的区分，优选地其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量高于所述参考量指示受试者患有持续性心房颤动，且/或其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量低于所述参考量指示受试者患有阵发性心房颤动。


4.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述对心房颤动的评定是对与心房颤动相关的脑卒中风险的预测，优选地
其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量高于所述参考量指示受试者存在罹患与心房颤动相关的脑卒中的风险，且/或其中TFPI-2的量及任选地至少一种其他生物标志物的量低于所述参考量指示受试者不存在罹患与心房颤动相关的脑卒中的风险。


5.一种用于预测受试者的脑卒中风险的方法，所述方法包括以下步骤
(a)在至少一个来自所述受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及
(b)评定所述受试者的临床脑卒中风险评分，以及
(c)基于步骤a)和b)的结果预测所述脑卒中风险。


6.一种用于评定受试者的抗凝治疗的效力的方法，所述方法包括以下步骤
b)在至少一个来自所述受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及
b)将所述生物标志物TFPI-2的量与TFPI-2的参考量进行比较，并且任选地将所述至少一种其他生物标志物的量与所述至少一种其他生物标志物的参考量进行比较，借此评定所述抗凝治疗的效力。


7.一种用于鉴定符合施用至少一种抗凝药物的条件或符合强化抗凝治疗的条件的受试者的方法，所述方法包括
a)在至少一个来自所述受试者的样品中，测定生物标志物TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)的量及任选地选自由利钠肽、ESM-1(内皮细胞特异性分子)、Ang2(血管生成素2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)组成的组的至少一种其他生物标志物的量，以及
b)将所述生物标志物TFPI-2的量与TFPI-2的参考量进行比较，并且任选地将所述至少一种其他生物标志物的量与所述至少一种其他生物标志物的参考量进行比较，借此鉴定符合施用所述至少一种药物或符合强化抗凝治疗的条件的受试者。


8.根据权利要求7所述的方法，其中符合强化抗凝治疗的条件的受试者符合增加当前施用的抗凝剂的剂量的条...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·卡斯特纳，A·齐格勒，UH·维恩胡斯特伦，V·罗尼，M·迪特里克，U·肖滕，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，马斯特里赫特大学，马斯特里赫特大学医学中心，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH