化脓性汗腺炎治疗中使用的抗CD40抗体制造技术

本披露涉及通过使用CD40拮抗剂，例如抗CD40抗体，来治疗化脓性汗腺炎的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化脓性汗腺炎治疗中使用的抗CD40抗体
本披露涉及通过使用CD40拮抗剂，特别是抗CD40抗体，例如CFZ533(iscalimab)，来治疗化脓性汗腺炎的方法、治疗方案、用途、试剂盒和疗法。
技术介绍
化脓性汗腺炎(HS)，也被称为“反常性痤疮”或“MaladiedeVerneuilh”，是一种慢性、复发性和使人衰弱的炎症性皮肤病症，通常表现在带有顶泌腺的身体部分的深部、炎性、疼痛性病变。侵犯最常见的区域是腋窝、腹股沟和肛门生殖器区域(Jemec2012年；Fimmel和Zouboulis2010年)。目前，HS被认为是毛囊皮脂的一种炎性疾病，其具有发生在遗传易感个体中的潜在的免疫系统失衡(Kelly等人2014)。虽然HS被认为是主要由毛囊阻塞引起的疾病，但HS是一种炎性皮肤疾病，其特征在于炎性病变中存在大量中性粒细胞和巨噬细胞(Lima等人2016，Shah等人2017)。虽然HS病理生理学仍很未知，但在更大的研究中已描述了肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断的益处(Kimball等人2016)。抗IL1治疗(Tzanetakou等人2016)和阻断IL-17A(Thorlacius等人2017，Schuch等人2018，Giuseppe等人2018，等人2018)或抗IL-23治疗(Sharon等人2012，Blok等人2016)的功效的证据在较小的研究和/或病例报告中也被观察到。最近，已经描述了使用口服PDE4抑制剂阿普斯特(apremilast)(Weber等人2017)或抗补体5a化合物(Kanni等人2018)的研究方法。所述疾病在青春期后开始，且女性比男性更常见(3:1)。危险因素包括肥胖和吸烟。尽管流行病学患病率估计值相差很大(0.03％-4.3％；Jemec2012，Jemec和Kimball2015)，并且存在地理差异，但科学界普遍接受的患病率约为0.1％-1％(Garg等人2018)。HS的临床表现是异质性的，但是所述疾病倾向于表现为慢性复发性、深部、疼痛、炎性皮肤病变，主要是炎性结节和脓肿，导致可能的引流和化脓。疾病进展过程中，窦道的形成和成瘘使炎症病变复杂化，并可能导致肥厚性瘢痕形成，可能对功能使用产生影响。HS与疼痛、伤口上的恶臭分泌物和瘢痕形成有关，并且确实频繁具有破坏性的社会心理影响。HS是一种严重地使人衰弱的疾病，对生活质量(QoL)产生很大的负面影响，多项研究证实，其影响要大于其他皮肤病可见的影响(Deckers和Kimball2016)。HS患者还经常患有抑郁症、社交隔离、性健康受损，并且可能难以履行其工作职责(Esmann和Jemec2011，Fimmel和Zouboulis2010，Janse等人2017)。HS很难治疗。欧洲官方治疗指南仅在2015年制定，建议应为患者提供辅助、药物和手术疗法(Zouboulis等人2015)。虽然局部抗生素可用于轻度病例，但中度至重度HS优选长期的多种全身性抗生素疗法(通常用四环素或克林霉素和利福平的组合)，随后可通过慢性抗生素治疗维持数月甚至数年(Bettoli等人2016，Dessinioti等人2016，Zouboulis等人2015)。但是，众所周知，HS是一种慢性炎性疾病，而不是传染性疾病(Jemec2012)。因此，抗炎药是相比抗生素可替代并且可能更合适的方法，或者可以是抗生素的补充。随着时间的流逝，慢性、复发性、治疗不充分的炎症后果是不可逆的纤维化，表现为通常对药物疗法无反应的瘢痕形成和通道或窦道。一旦发生持久的解剖变化，减少纤维化组织体积并改进受影响皮肤区域功能的唯一治疗选择是手术(Andersen和Jemec2017)。未来的治疗目标之一应该是减少持续的瘢痕形成并避免手术，这可以通过预防炎性病变来实现，或者可能需要特定的治疗方法。2015年，针对可溶性和膜结合TNF-α的重组人单克隆免疫球蛋白G1(IgG1)抗体阿达木单抗获得了治疗中度至重度HS的监管批准。阿达木单抗的功效已经被观察到，分别根据PIONEERI和II研究中报告的，HiSCR(化脓性汗腺炎临床应答)的应答率超过安慰剂16％(阿达木单抗41.8％与安慰剂26％)和31％(阿达木单抗58.9％与安慰剂27.6％)(Kimball等人2016)。正如在阿达木单抗标签中所捕获的那样，阿达木单抗与包括肺结核，侵袭性真菌感染和其他机会性感染在内的严重感染的安全风险增加相关。使用阿达木单抗还报告了恶性肿瘤的发生率增加。因此，对于有效减轻炎症同时对患有中度至重度HS的患者具有有利的安全性的全身疗法存在未满足的需求。CFZ533(iscalimab)是针对人CD40的人单克隆抗体。它属于IgG1同种型亚类并包含Fc沉默突变(N297A)，该突变消除FcγR结合和相关的效应子功能(像ADCC和CDC)。CFZ533在US8828396和US9221913中公开，将这两个文献通过引用并入本文。
技术实现思路
虽然尚不完全了解HS的发病机理，但这种慢性皮肤疾病的特征在于发炎的HS病变中大量中性粒细胞和巨噬细胞。中性粒细胞和巨噬细胞似乎是HS致病机制的关键驱动因子(Shah等人2017，Lima等人2016)。CD40在HS病变皮肤活检中大量表达(主要由巨噬细胞和B细胞表达)。CD40L由HS病变皮肤活检中的T细胞表达。因此，任何能够抑制CD40-CD40L信号传导的拮抗剂(如具有沉默的ADCC活性的抗CD40抗体或其片段)都适用于治疗HS。根据本专利技术的第一方面，提供了用于治疗化脓性汗腺炎的CD40拮抗剂。在优选的实施例中，所述CD40拮抗剂是抗CD40抗体。在第一方面的另一个实施例中，所述抗CD40抗体或其片段是具有沉默的ADCC活性的抗CD40抗体。该抗体可以选自下组，该组由以下组成：a.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；b.抗CD40抗体，其包含含有如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含有如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的高变区的免疫球蛋白VL结构域；c.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQIDNO:13的Fc区；d.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQIDNO:14的Fc区；以及e.抗CD40抗体，其包含FcIgG1沉默区。抗体可以包含SEQIDNO:9的重链氨基酸序列和SEQIDNO:10的轻链氨基酸序列；或包含SEQIDNO:11的重链氨基酸序列和SEQIDNO:12的轻链氨基酸序列。所述抗体还可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种CD40拮抗剂，所述CD40拮抗剂用于在治疗化脓性汗腺炎中使用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190111 EP 19151461.11.一种CD40拮抗剂，所述CD40拮抗剂用于在治疗化脓性汗腺炎中使用。


2.根据权利要求1所述使用的CD40拮抗剂，其中所述CD40拮抗剂是抗CD40抗体。


3.根据权利要求1所述使用的CD40拮抗剂，其中所述抗CD40抗体是具有沉默的ADCC活性的抗CD40抗体。


4.根据权利要求1所述使用的CD40拮抗剂，其中所述CD40拮抗剂是抗CD40抗体，所述抗CD40抗体选自下组，该组由以下组成：
a.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；
b.抗CD40抗体，其包含含有如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及含有如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的高变区的免疫球蛋白VL结构域；
c.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQIDNO:13的Fc区；
d.抗CD40抗体，其包含含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域、以及SEQIDNO:14的Fc区；以及
e.抗CD40抗体，其包含FcIgG1沉默区。


5.根据权利要求3所述使用的抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO:9的重链氨基酸序列和SEQIDNO:10的轻链氨基酸序列；或包含SEQIDNO:11的重链氨基酸序列和SEQIDNO:12的轻链氨基酸序列。


6.根据权利要求1至3中任一项所述使用的抗体，其中所述施用途径是皮下或静脉内，或皮下或静脉内的组合。


7.根据权利要求1至4中任一项所述使用的抗体，其中所述剂量是约3mg至约30mg活性成分/千克人受试者。


8.根据权利要求5所述使用的抗体化合物，其中所述剂量是约10mg活性成分/千克人受试者。


9.根据权利要求1至6中任一项所述使用的抗体，其中所述剂量是约150mg至约600mg活性成分，例如约300mg活性成分。


10.根据权利要求7所述使用的抗体化合物，其中所述剂量是150mg活性成分、300mg活性成分或600mg活性成分。


11.根据权利要求1至8中任一项所述使用的抗体，其中通过负荷给药和维持给药来施用所述抗体。


12.根据权利要求9所述使用的抗体，其中经由皮下注射第一剂量来施用所述负荷给药，并且经由皮下注射第二剂量来施用所述维持给药。


13.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·埃斯比，C·洛斯切，L·罗斯，J·拉什，G·维佐利克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH