吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用。该化合物为如通式(I)所示的结构

【技术实现步骤摘要】
吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及吡咯类BET抑制剂及其制备方法与应用，特别是作为BET蛋白抑制剂的用途。
技术介绍
近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。Bromodomains(BRDs)是能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸残基的保守蛋白结构域。BRDs存在于不同的蛋白质中，对染色质组装和基因转录起着关键的调控作用。BRDs小分子抑制剂能够干扰BRDs结构域与乙酰化赖氨酸的特异性结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。BRDs已被证明是高度可适配的靶点，而作用于BRDs的小分子抑制剂在疾病治疗中也有着广阔的应用前景，这进一步增进了科研工作者对BRDs蛋白及相关疾病的认知。近年来，BRDs已成为流行的药物靶标，人类BRDs家族成员的生物学功能和疾病适应症也得到了详尽的阐述。BRDs蛋白与疾病的关联促进了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐，
其中：：R1为氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环烷基；
R2和R3各自独立地选自卤素、氰基、芳基、Het、R5、-COR5、-CONHR5、-CON(R5)2、-CONR5Het、-COR5Het、-COOR5、-COOHet、-NHR5、-N(R5)2、-NH(CH2)1-10Het、-NH(CH2)1-10OR5、-NH(CH2)1-10NR52、-NHCOOR5、-NHCOOHet、-NHCONHR5、-NHCONHHet、-OR5、-O(CH2)1-10NR52、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR5；
R4表示卤素、氰基、Het、R5、-COR5、-CONR5Het、-COR5Het、-CONHHet、-COOHet、-NHR5、-N(R5)2、-NR5(CH2)1-10Het、-NR5(CH2)1-10OR5、-NR5(CH2)1-10NR52、-NR5COOR5、-NR5COOHet、-NR5CONHR5、-NR5SO2R5、-NR5CONR5Het、-OR5、-O(CH2)1-10N(R5)2、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR5；
X表示C、N、CNHR5、CNHCOR5、CNHHet或CNHCOHet；
Y表示S、O、NR5、CH2、-COCH＝或-CH2NH-；
Z表示O、S或NR5；
A表示烯基、炔基、联苯基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氨基、杂芳烷氨基或Het，其中所述的烯基、炔基、联苯基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氨基、杂芳烷氨基或Het，任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OR5、-SH、-SR5、-NH2、-NHR5、-NR52、-NHCOR5、-NHSO2R5、-NRSO2R5、-COR5、-COOR5、-CONHR5、-CON(R5)2、-CONH(CH2)1-10N(R52)、-CON(R52)O、-CONH(CH2)1-10N(R52)O、-CON(R52)NCOOR5、-CON(R52)NR5、-CONH(CH2)1-10N(R52)NR5、-CONH(CH2)1-10N(R52)NCOOR5；
B表示单键、-O-、-S-、-NH-、-NHR5-、-OR5-、-SR5-，或-R5-；
C表示六元杂芳环、六元脂肪碳环或六元脂肪杂环；
R5表示氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基或Het；
所述芳基选自苯基、联苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其中所述的苯基、联苯基、萘基、苊基或四氢萘基任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：烷基、卤代烷基、氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或Het；
所述Het选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环基或苯并[d][1,3]二氧戊环基的双环杂环；各单环杂环或双环杂环中的双键任选被氢化；各单环杂环或双环杂环任选进一步形成桥环、螺环或并环；各单环杂环或双环杂环任选进一步被以下基团中的一个或多个取代：烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基、氰基、卤素、硝基、羟基、巯基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基或杂芳基；
所述卤素为选自氟、氯或溴。


2.根据权利要求1所述的化合物或其混合物或其可接受的盐，其特征在于，具有通式(IA)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体中一种或多种混合物，或其药学上可接受的盐，其中：Y选自S、O或NR5中一种。


3.根据权利要求1-2中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐，其特征在于，R1表示氢、卤素、烷基、卤代烷基、3-8碳原子的环烷基或3-8个碳原子的杂环烷基。


4.根据权利要求1-3中任一种化合物或其混合物或其可接受的盐，其特征在于，所述化合物为1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-嘌呤-8-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-[5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙烷-1-酮、1-{2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}乙-1-酮、1-{4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，陆涛，孔博，洪谦谦，朱照宏，唐伟方，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32