一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途，该化合物具有如式I所示的结构，其中：R

【技术实现步骤摘要】
一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和在制备治疗肺动脉高压和抗成瘾的药物中的应用。
技术介绍
肺动脉高压(Pulmonaryhypertension)是由各种原因导致肺动脉压力升高的一种常见的恶性进展性肺血管疾病，其病理学特征表现为肺小动脉过度收缩和血管重构。内皮细胞功能紊乱表现为血管舒张物质如一氧化氮(nitricoxide)和前列环素等减少，内皮素等血管收缩物质水平上升，从而导致肺动脉过度收缩。血管重构表现为内膜新生、中膜增厚和外膜纤维化等，内皮细胞和平滑肌细胞激活和过度增殖是血管重构的主要原因。因此，舒张肺小动脉和抑制肺小动脉血管重构是治疗肺动脉高压的理想选择，为肺动脉高压治疗药物开发提供了靶点。目前，临床上肺动脉高压治疗靶向药物主要包括内皮素受体拮抗剂、5-磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物，上述四类药物均可迅速舒张肺小动脉，改善肺动脉高压患者血流动力学，但均存在不同程度的不良反应，包括全身低压、致畸作用、外周水肿、贫血和消化道不良反应等，且价格昂贵。此外，使用上述靶向治疗药物的患者仅能在短期内改善症状，患者长期预后并不理想。因此，迫切需要开发新型的肺动脉高压治疗靶向药物，用于缓解和治疗肺动脉高压。药物(毒品)成瘾包括躯体依赖和心理依赖，一旦形成常会伴随终身，表现为强迫性的用药行为、强烈的药物渴求和复吸。药物成瘾是全球性的公害，也是世界性的医学难题；临床上主要用具有成瘾性的药物替代疗法进行戒毒，阿片类如美沙酮、纳曲酮等，均不能同时戒除躯体依赖和心理依赖，而且使用不当又会出现新的依赖；非阿片类在临床上仅能起到辅助治疗作用且多具副作用；因此，急需寻找和开发高效低毒的新型抗成瘾药物。
技术实现思路
为了克服现有技术的上述不足，本专利技术提供一种具有治疗肺动脉高压和抗成瘾的双吲哚生物碱类化合物和其合成方法及制药用途。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种双吲哚生物碱化合物，具有如式I所示的结构：其中：R1独立地选自C1～C4烷氧基或氢；若R1为烷氧基，n为1或2；R2独立地选自C1～C4烷基或氢；R3独立地选自C1～C4烷氧基羰基或氢；R4为氢；R5独立地选自C1～C4烷基或C1～C4羟烷基；R6独立地选自羰基、羟基或氢；所述的烷氧基优选甲氧基或乙氧基；所述的烷基优选甲基、乙基或甲基次甲基；所述的烷氧基羰基优选甲氧基羰基或乙氧基羰基；所述的羟烷基优选甲基羟甲基。本专利技术的双吲哚生物碱化合物包括以下具体化合物：本专利技术双吲哚生物碱化合物的合成方法如下式所示：具体包括以下步骤：(1)二氢吡啶类化合物A1与单取代乙烯类化合物A2通过狄尔斯-阿尔德反应生成化合物A3；(2)取代吲哚化合物A4通过傅克反应生成化合物A5，化合物A5经过取代反应得到化合物A6，化合物A6进一步发生碘代反应生成化合物A7，化合物A7经过还原反应得到化合物A8，化合物A8进一步发生碘代反应生成化合物A9；化合物A9与化合物A3反应，得到化合物A；(3)取代色氨酸类化合物B1通过还原反应得到化合物B2，化合物B2上两个保护基得到化合物B3，化合物B3通过取代反应得到化合物B4，化合物B4脱去保护基得到化合物B5，化合物B5经过亲电取代得到化合物B6，化合物B6环化得到化合物B7，化合物B7与化合物B8经过连续的迈克尔加成反应得到化合物B9，化合物B9经过分子内亲电反应得到化合物B10，化合物B10经过亲电反应得到化合物B11，化合物B11经过氧化反应得到化合物B12，化合物B12经过还原消除反应得到化合物B13，化合物B13经过还原氢化反应得到化合物B14，化合物B14经过羰基还原反应得到化合物B；(4)化合物A与化合物B在酸性条件下反应，得到通式I的双吲哚生物碱类化合物。本专利技术的双吲哚生物碱化合物可以用于制备治疗肺动脉高压的药物和抗成瘾药物；所述的药物，包含本专利技术的双吲哚生物碱化合物、和/或其药学上可接受的盐、和/或其立体异构体、和/或其前药分子；“前药”表示在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药。所述的药物，包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：1、本专利技术活性研究结果显示，本专利技术的双吲哚生物碱类化合物可选择性地舒张肺动脉，抑制肺动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖，降低肺动脉高压小鼠的右心室舒张压和抑制右心室肥厚。此外，该系列双吲哚类生物碱化合物具有与现有肺动脉高压治疗靶向药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的肺动脉高压治疗靶向药物。2、本专利技术实验结果结果显示，本专利技术的双吲哚生物碱类化合物可剂量依赖性的抵抗药物成瘾，且具有与现有抗成瘾药物不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的抗成瘾药物。附图说明图1是化合物1对苯肾上腺素诱导小鼠主动脉和肺动脉收缩的舒张效果；A-对主动脉收缩的舒张效果；B-对肺动脉收缩的舒张效果。图2是化合物2干预前后斑马鱼游动轨迹记录图。图3是化合物2干预前后斑马鱼在非偏爱箱中活动时间差值和运动总路程差值；其中，a-活动时间差值，b-运动总路程差值。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。本专利技术中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-300、BrukerAVANCE-400、BrukerAVANCE-500或BrukerAVANCE-600核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用Agilent6210ESI/TOF质谱仪(生产商：Agilent，型号：6210ESI/TOF)。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本专利技术的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自阿拉丁、萨恩、麦克林、梯希爱、迈瑞尔、乐研、百灵威、安耐吉、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛下进行。氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，分离纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双吲哚生物碱化合物，其特征在于具有如式I所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种双吲哚生物碱化合物，其特征在于具有如式I所示的结构：



其中：R1独立地选自C1～C4烷氧基或氢；
若R1为烷氧基，n为1或2；
R2独立地选自C1～C4烷基或氢；
R3独立地选自C1～C4烷氧基羰基或氢；
R4为氢；
R5独立地选自C1～C4烷基或C1～C4羟烷基；
R6独立地选自羰基、羟基或氢。


2.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷氧基为甲氧基或乙氧基。


3.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷基为甲基、乙基或甲基次甲基。


4.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的烷氧基羰基为甲氧基羰基或乙氧基羰基。


5.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于：所述的羟烷基为甲基羟甲基。


6.根据权利要求1所述的双吲哚生物碱化合物，其特征在于包括以下化合物：











7.权利要求1-6任一项所述的双吲哚生物碱化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：






(1)二氢吡啶类化合物A1与单取代乙烯类化合物A2通过狄尔斯-阿尔德反应生成化合物A3；
(2)取代吲哚化合物A4通过傅克反应生...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓琦，叶文才，张冬梅，李勇，敖运林，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44