【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为SRC同源-2磷酸酶抑制剂的三取代的杂芳基衍生物相关申请的交叉引用本申请是国际申请，要求享有2018年9月18日提交的美国临时申请号62/733,061、2018年10月23日提交的美国临时申请号62/749,655、2019年2月26日提交的美国临时申请号62/810,911、2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,120和2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,121的权益；其全部内容通过引用并入本文。专利
本公开提供了某些三取代的杂芳基衍生物，其为Src同源-2磷酸酶(SHP2)抑制剂并因此可用于治疗通过抑制SHP2可治疗的疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。专利技术背景SHP2是在多种组织和细胞类型中普遍表达的非受体蛋白磷酸酶(参见综述：TajanM等人,EurJMedGenet201658(10)：509-25；GrossmannKS等人,AdvCancerRes2010106：53-89)。SHP2由在其NH2末端上的两个Src同源2(N-SH2和C-SH2)结构域、催化PTP(蛋白质-酪氨酸磷酸酶)结构域、以及具有调节特性的C末端尾部构成。在基础状态下，SH2结构域与PTP结构域之间的分子间相互作用阻止底物进入催化口袋，使SHP2保持为封闭的、被自动抑制的(auto-inhibited)构象。响应于刺激，带有磷酸酪氨酸基序的SHP2活化蛋白与SH2结构域结合，导致活性位点的暴露以及SHP2的酶促活化。SHP2在基本...
【技术保护点】
1.式(IA’)化合物或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180918 US 62/733,061;20181023 US 62/749,655;20191.式(IA’)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
环A1为稠合的三环杂芳基或环烷基稠合的双环杂芳基环，其取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、氨基、环烷基、烷基二烯基、烯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，且Rc为氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(O)R、S(O)2R、-C(O)R、-OR’、-NR’C(O)R、-NR’SO2R、-OC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’R”或-NR’C(O)C(O)R，其中R为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基，并且R’和R”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；或
当Rc和Ra连接至稠合的杂芳基环的同一个碳时，则Rc和Ra与它们所连接的碳原子一起可形成亚环烷基或亚杂环基；
Q1为N或CR1，其中R1为氢或氘；
Q2为N或CH或CD；
R2为烷基、卤素、羟基、羟基烷基、-CD2OH、烷基亚砜、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
L为键、O、S、S(O)、S(O)2或CR5R6，其中R5和R6独立地为氢或烷基；并且
为式(a)或(b)的环：
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2，其中当n为2时，则CH2中的一个可以被O、S或SO2替换；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个Rd独立地为氢、烷基或卤素；
Re和Re1独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；或
当Re和Re1连接至同一个碳原子时，则Re和Re1可与它们所连接的碳原子一起可形成亚环烷基或亚杂环基；
Rf和Rg独立地为氢、烷基或卤代烷基；
每个Rh独立地为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；或
当一个Rh连接至哌啶(b)环的碳2或3并且第二个Rh连接至哌啶(b)环的碳5或6时，氮原子在1位，则第一个和第二个Rh组合形成亚烷基链；
环D为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括X和X1在内含有独立地选自N、O和S的一至三个杂原子，并且环D可以任选地被一个或两个基团取代，该基团独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、环烷基、杂环基、杂芳基和酰基氨基；
X和X1独立地为N或C，条件是X和X1中的仅一个可以为N；
R3为氨基或氨基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基本身或作为杂芳烷基的一部分以及杂环基本身或作为杂环基烷基的一部分被Ri和/或Rj取代，Ri和Rj独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基亚砜和烷基磺酰基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
Rk和Rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；
Y和Z中的一个为CH2、O、S、S(O)、S(O)2或NH；并且X和Y中的另一个为CH2；并且其中式(c)的环被Rn和/或Ro取代，Rn和Ro独立地选自氢、烷基、烷基二烯基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基；或
当Rn和Ro连接至同一个碳原子时，则Rn和Ro与它们所连接的碳原子一起可形成亚环烷基或亚杂环基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(I’)的结构：
其中环A为被Ra、Rb和/或Rc取代的稠合的三环杂芳基。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IA)：
其中：
Ra和Rb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，且Rc为氢、烷基、卤素、羟基、烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(O)R、S(O)2R、-C(O)R、-NR’C(O)R、-NR’SO2R、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’R”或-NR’C(O)C(O)R，其中R为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基，并且R’和R”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；和
为式(a)或(b)的环：
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个Rd独立地为氢、烷基或卤素；
Re为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；
Rf和Rg独立地为氢、烷基或卤代烷基；
每个Rh独立地为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；或
当一个Rh连接至哌啶(b)环的碳2或3并且第二个Rh连接至哌啶(b)环的碳5或6时，氮原子在1位，则第一个和第二个Rh可组合形成亚烷基链；
环D为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括X和X1在内含有独立地选自N、O和S的一至三个杂原子，并且环D可以任选被一个或两个基团取代，该基团独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、环烷基、杂环基、杂芳基和酰基氨基；
X和X1独立地为N或C；条件是X和X1中的仅一个可以为N；
R3为氨基或氨基烷基；
R4为烷基、环烷基烷基、...
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