作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物制造技术

提供了抑制正粘病毒如流感病毒复制并因此可用于治疗由正粘病毒引起的病毒感染的式(IA)的化合物。还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为流感病毒复制抑制剂的稠和多环吡啶酮化合物相关申请的交叉引用本申请要求2019年4月1日提交的美国临时申请序号62/827,754的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
本专利技术提供抑制正粘病毒复制并因此可用于治疗由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的化合物。本专利技术进一步提供包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗由正粘病毒如流感病毒引起的病毒感染的方法。
技术介绍
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，并且在感染细胞的细胞核中复制，因为它们缺乏产生帽结构来生产它们自己的mRNA的机制。正粘病毒家族的成员具有RNA依赖性RNA聚合酶，该酶具有核酸内切酶活性，可裂解细胞mRNA的加帽5’端的一部分，然后将该加帽片段用作引物以通过转录其余的病毒RNA基因组来合成病毒mRNA。此过程称为抢帽(cap-snatching)。这是由于需要mRNA来具有5’帽才能被细胞的核糖体识别用于翻译。上述病毒核酸内切酶已被认为是开发有效对抗正粘病毒的抗病毒药物的有希望的靶标。ACSMed.Chem.Letters,2014,vol.5,61-64。正粘病毒家族包括甲型流感、乙型流感和丙型流感病毒(所有这些病毒都可以感染人类)，以及其他几种通常不感染人类的病毒。甲型和乙型流感是人类中这些病原体中最强的，通常占典型流感季节流感严重病例的大部分。据估计，尽管为减少流感的发生而广泛使用疫苗，但在美国每年流感仍致多达40,000人死亡。因此，需要有效治疗流感如甲型和乙型流感病毒的抗病毒治疗剂。专利技术内容本文公开了抑制正粘病毒，包括甲型流感、乙型流感和丙型流感中的至少一种的复制的化合物。不受理论的束缚，据信这些化合物通过抑制病毒RNA聚合酶的核酸内切酶功能来达到其抗病毒作用。在第一个方面中，提供了一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基、羟基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基；R3为氢、-C(O)R6、-C(O)-O-R7、-C(R8R9)-O-C(O)R10、-C(R11R12)-O-C(O)-OR13、-P(＝O)(OR14)(OR15)、-(CR16R17)-O-P(＝O)(OR18)(OR19)、-C(O)-N(R20R21)或-C(R22R23)-O-C(O)N(R24R25)，其中R6、R7、R10、R13、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R24和R25独立地为氢、烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环，其中烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环独立地任选被独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或两个取代基所取代；和R8、R9、R11、R12、R16、R17、R22和R23独立地为氢或烷基；R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)、(b)、(c)或(d)的环：其中(a)、(b)、(c)或(d)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代；和Z为：(i)式(i)的环：其中：其中X为CH2、S、S(O)、S(O)2或O；和式(i)的环被独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个、三个或四个取代基所取代；或(ii)式(ii)的环：其中Ar1和Ar2独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环，其中Ar1和Ar2各自独立地任选被独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个或三个取代基所取代。在第一方面的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：其中：R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基；和R3、R4、R5和Z如上第一方面所定义。在第二个方面中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。在第三个方面中，提供了一种治疗患者中由具有帽依赖性核酸内切酶的病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)。在第四个方面中，提供了一种治疗患者中由甲型流感、乙型流感和/或丙型流感病毒引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)。在第四个方面的第一个子实施方案中，所述病毒为甲型流感。在第四个方面的第二个子实施方案中，所述病毒为乙型流感。在第四个方面的第三个子实施方案中，所述病毒为丙型流感。在第四个方面的第四个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和乙型流感引起。在第四个方面的第五个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和丙型流感引起。在第四个方面的第六个子实施方案中，所述疾病由乙型流感和丙型流感引起。在第五个方面中，本公开旨在式(I)的化合物(或本文描述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐用作药物或用于治疗的用途。在第六个方面中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(或本文描述的其任何实施方案)在制备用于治疗患者中由流感病毒引起的疾病的药物中的用途。在第六个方面的第一个子实施方案中，所述病毒为甲型流感、乙型流感和/或丙型流感病毒。在第六个方面的第二个子实施方案中，所述病毒为甲型流感。在第六个方面的第三个子实施方案中，所述病毒为乙型流感。在第六个方面的第四个子实施方案中，所述病毒为丙型流感。在第六个方面的第五个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和乙型流感引起。在第六个方面的第六个子实施方案中，所述疾病由甲型流感和丙型流感引起。在第六个方面的第七个子实施方案中，所述疾病由乙型流感和丙型流感引起。具体实施方式定义除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的而定义的，并且具有以下含义：“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，除非另有说明例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190401 US 62/827,7541.一种式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个基团取代的烷基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基、羟基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个基团取代的烷基；
R3为氢、-C(O)R6、-C(O)-O-R7、-C(R8R9)-O-C(O)R10、-C(R11R12)-O-C(O)-OR13、-P(＝O)(OR14)(OR15)、-(CR16R17)-O-P(＝O)(OR18)(OR19)、-C(O)-N(R20R21)或-C(R22R23)-O-C(O)N(R24R25)，其中R6、R7、R10、R13、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R24和R25独立地为氢、烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环，其中烷基、苯基、吡啶基、环烷基和3-6元杂环独立地任选被独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、羧基、烷氧基羰基、苯基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的一个或两个取代基所取代；
和R8、R9、R11、R12、R16、R17、R22和R23独立地为氢或烷基；
R4和R5与它们所连接的原子一起形成式(a)、(b)、(c)或(d)的环：



其中式(a)、(b)、(c)或(d)的环可以任选被独立地选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的一个或两个取代基所取代；和
Z为：
(i)式(i)的环：



其中：
其中X为CH2、S、S(O)、S(O)2或O；和式(i)的环被独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个、三个或四个取代基所取代；或
(ii)式(ii)的环：



其中Ar1和Ar2独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环，其中Ar1和Ar2各自独立地任选被独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、炔基和氰基的一个、两个或三个取代基所取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(II)的结构：



其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；和
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IIa)的结构：





4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(III)的结构：






其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；和
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基。


5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中*C处的立体化学为(S)。


6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中*C处的立体化学为(R)。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物为式(IV)的结构：



其中：
R1为氢、卤素、烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或被独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个或两个取代基取代的烷基；和
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷氧基或被独立地选自卤素、CN、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一个、两个或三个取代基取代的烷基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为式(i)的环。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为S。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：





11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为下式的环：





12.根据权利要求2至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为氢、甲基、氟或三氟甲基。


13.根据权利要求1和8至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为氢、甲基、氟、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。


14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为氢。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。


16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)R6，其中R6为任选被烷氧基取代的烷基。


17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基、乙基、异丙基、-2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-2-甲基乙基或2-甲氧基-2-甲基丙基。


18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(O)-O-R7，其中R7为烷基。


19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-2-甲基乙基或2-甲氧基-2-甲基丙基。


20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH(R9)-O-C(O)R10，其中R9为氢或烷基且R10为烷基。


21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH2-OC(O)-甲基或-CH2-OC(O)-叔丁基。


22.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH(R12)-O-C(O)-OR13，其中R12为氢或烷基且R13为任选被烷氧基取代的烷基。


23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH2-OC(O)O-甲基、-CH(CH3)-OC(O)O-甲基、-CH2-OC(O)O-乙基、-CH2-OC(O)O-异丙基或-CH2-OC(O)O-(2-甲氧基乙基)。


24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-10-氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-8,9-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((S)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-((R)-4,10-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚英-11-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,4aS,14aR,14bR)-14-(1,9-二氟-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-9-羟基-1,3,4,5,6,14,14a,14b-八氢-2H-2,4a-环氧吡啶并[1’,2’:1,6][1,2,4]三嗪并[3,4-a]-异喹啉-8,10-二酮；
(2S,...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅继平，何一刚，娄焱，
申请(专利权)人：尼坎医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US