他发米帝司的晶型及其制备方法和用途技术

公开了他发米帝司(化合物I)的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。该他发米帝司晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】他发米帝司的晶型及其制备方法和用途
本专利技术涉及晶体化学领域。具体而言，涉及他发米帝司的晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
他发米帝司游离酸能够稳定转甲状腺素素蛋白(TTR)，阻止天然TTR四聚体解离成单体，抑制TTR淀粉样原纤维形成，可用于治疗转甲状腺素素蛋白淀粉样病。他发米帝司由辉瑞开发，于2019年在美国上市，商品名为VYNDAMAX。他发米帝司游离酸(以下称为“化合物I”)的化学名称为：6-羧基-2-(3,5-二氯苯基)-苯并噁唑，其结构式如下：晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。根据FDA药物共晶指南，药物共晶由两种或两种以上不同的分子(其中一个是活性药物成分(API))在同一个晶格中按一定的化学计量比通过非离子键和非共价键结合而成的晶体材料。药物共晶为在传统的原料药固体形态(如盐和多晶型)的基础上设计固体形态提供了机会。药物共晶可以用来提高药物的生物利用度和稳定性，并在药物生产过程中提高原料药的加工性能。药物共晶的另一个优点是，对于一些因缺少可电离官能团而难以成盐的原料药，药物共晶可为其提供更多的固态形式。WO2016038500中披露了化合物I的晶型1/2/4/6，其中晶型2为四氢呋喃溶剂合物，晶型4和晶型6不稳定，不适宜制剂开发，晶型1相较于晶型2/4/6更加稳定。但本申请专利技术人经研究发现，晶型1溶解度较低。WO2019175263披露了化合物I的一个醋酸溶剂合物和一个化合物I晶型，但本申请专利技术人经研究发现，该化合物I晶型不能在制剂中稳定。为克服现有技术的缺点，本申请的专利技术人制备了本专利技术提供的化合物I的富马酸共晶CSV、戊二酸共晶CSVI和己二酸共晶CSVII，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是稳定性好、溶解度高、引湿性低、制剂溶出度高，解决了现有技术晶型存在的问题，对含他发米帝司的药物开发具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供他发米帝司的新晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供化合物I与富马酸的共晶CSV(以下称作“晶型CSV”)。一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为13.4°±0.2°、22.8°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的3处有特征峰。进一步地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的3处有特征峰。另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为13.4°±0.2°、22.8°±0.2°、20.8°±0.2°、18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°、15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。非限制性地，晶型CSV为无水晶型。非限制性地，晶型CSV中化合物I与富马酸的摩尔比为1:0.5。非限制性地，晶型CSV的X射线粉末衍射图基本如图1所示。非限制性地，晶型CSV的热重分析图基本如图2所示，其加热至150℃时，具有约0.2％的质量损失，从150℃加热到225℃，具有约16.2％的质量损失，对应富马酸的脱去。非限制性地，晶型CSV的差示扫描量热分析图基本如图6所示，加热至265.2℃时，开始出现吸热信号。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供所述晶型CSV的制备方法，所述制备方法包括:将他发米帝司游离酸与富马酸置于酮类、酯类、醚类或醇类与醚类的混合溶剂中搅拌获得晶型CSV。进一步的，所述富马酸与化合物I的摩尔比优选1:1-3:1。进一步的，所述酮类溶剂优选丙酮；所述酯类优选乙酸乙酯；所述醚类优选苯甲醚和四氢呋喃；所述醇类优选正丁醇。进一步的，所述搅拌的温度优选0-60℃，所述搅拌的时间优选3-10天。本专利技术提供的晶型CSV具有以下有益效果：(1)与现有技术相比，本专利技术晶型CSV具有更高的溶解度。特别是在FeSSIF(模拟进食状态肠液)中，本专利技术晶型CSV的溶解度是现有技术WO2016038500晶型1的10倍。化合物I是水溶性差的药物，属于BCSIV。更高的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，使药物发挥更好的治疗作用；另外，更高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药物的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。(2)与现有技术相比，本专利技术晶型CSV具有更优的体外溶出度。在pH6.8磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)中，晶型CSV制剂溶出度高于WO2016038500晶型1。不同的晶型可能导致药物在体内有不同的溶出速率，直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出度是药物被吸收的重要前提，良好的体外溶出度预示药物的体内吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效。(3)本专利技术晶型CSV具有较低的引湿性。测试结果表明，本专利技术晶型CSV在80％RH(Relativehumidity，相对湿度)条件下引湿性增重为0.09％，属于无或几乎无引湿性。引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。(4)本专利技术提供的晶型CSV原料药和制剂均具有良好的稳定性。晶型CSV原料药在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少6个月晶型未发生变化，且化学纯度在99.9％以上，储存过程中纯度基本保持不变。晶型CSV与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％相对湿度条件下放置，至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种他发米帝司的晶型CSV，其特征在于，晶型CSV为他发米帝司富马酸共晶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20191115 CN 2019111185220;20191126 CN 201911175626一种他发米帝司的晶型CSV，其特征在于，晶型CSV为他发米帝司富马酸共晶。


根据权利要求1所述的晶型CSV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为13.4°±0.2°、22.8°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CSV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CSV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CSV，其特征在于，晶型CSV为无水晶型。


一种权利要求1所述的晶型CSV的制备方法，其特征在于，将他发米帝司游离酸与富马酸置于酮类、酯类、醚类或醇类与醚类的混合溶剂中搅拌获得晶型CSV。


一种他发米帝司的晶型CSVI，其特征在于，晶型CSVI为他发米帝司戊二酸共晶。


根据权利要求7所述的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.1°±0.2°、19.1°±0.2°、17.2°±0.2°处具有特征峰。


根据权利要求7所述的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.3°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。


根据权利要求7所述的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张婧，邹思茗，
申请(专利权)人：苏州科睿思制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32